AVVERTENZE
Potenzialmente Fatali Reazioni alle Sulfonamidi: si sono verificati Decessi, anche se raramente, a causa di gravi reazioni alle sulfonamidi (zonisamide è un sulfamidico) tra cui sindrome di Stevens – Johnson, necrolisi epidermica tossica, necrosi epatica fulminante, agranulocitosi, anemia aplastica, e altre discrasie ematiche. Tali reazioni possono verificarsi quando una sulfonamide viene riammessa indipendentemente dalla via di somministrazione., Se si manifestano segni di ipersensibilità o altre reazioni gravi, interrompere immediatamente la zonisamide. L ‘ esperienza specifica con la reazione avversa di tipo sulfonamide alla zonisamide è descritta di seguito.
Reazioni cutanee gravi
Si deve prendere in considerazione la sospensione di ZONEGRAN nei pazienti che sviluppano un rash altrimenti inspiegabile. Se il farmaco non viene interrotto, i pazienti devono essere osservati frequentemente. Sette decessi per eruzione cutanea grave sono stati segnalati nei primi 11 anni di commercializzazione in Giappone. Tutti i pazienti ricevevano altri farmaci in aggiunta alla zonisamide., Nell’esperienza post-marketing dal Giappone, sono stati riportati un totale di 49 casi di SJS o DIECI, un tasso di segnalazione di 46 per milione di pazienti-anno di esposizione. Anche se questo tasso è maggiore di sfondo, è probabilmente una sottovalutazione della vera incidenza a causa di sotto-segnalazione. Non ci sono stati casi confermati di SJS o TEN nei programmi di sviluppo statunitensi, europei o giapponesi.
Negli studi randomizzati controllati negli Stati Uniti e in Europa, 6 pazienti su 269 (2,2%) di zonisamide hanno interrotto il trattamento a causa di eruzione cutanea rispetto a nessuno dei pazienti trattati con placebo., In tutti gli studi durante lo sviluppo negli Stati Uniti e in Europa, è stata riportata eruzione cutanea che ha portato alla sospensione della zonisamide nell ‘ 1,4% dei pazienti (12,0 eventi per 1000 pazienti-anno di esposizione). Durante lo sviluppo giapponese, nel 2,0% dei pazienti (27,8 eventi per 1000 pazienti / anno) sono stati riportati rash o rash gravi che hanno portato alla sospensione del farmaco in studio. L’eruzione cutanea di solito si è verificata all’inizio del trattamento, con l ‘ 85% riportato entro 16 settimane negli studi statunitensi ed europei e il 90% riportato entro due settimane negli studi giapponesi. Non è stata osservata alcuna relazione apparente tra la dose e l’insorgenza di rash.,
Gravi eventi ematologici
Due casi confermati di anemia aplastica e un caso confermato di agranulocitosi sono stati riportati nei primi 11 anni di commercializzazione in Giappone, tassi superiori a quelli generalmente accettati. Non ci sono stati casi di anemia aplastica e due casi confermati di agranulocitosi nei programmi di sviluppo statunitensi, europei o giapponesi. Vi sono informazioni inadeguate per valutare l ‘ eventuale relazione tra la dose e la durata del trattamento e questi eventi.,
Con ZONEGRAN si è verificata una reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)/Ipersensibilità multiorgano
Con ZONEGRAN si è verificata una reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), nota anche come ipersensibilità multiorgano. Alcuni di questi eventi sono stati fatali o pericolosi per la vita. ABITO tipicamente, anche se non esclusivamente, presenta con febbre, eruzioni cutanee, linfoadenopatia e/o gonfiore del viso, in associazione con altri organi coinvolgimento del sistema, come l’epatite, nefrite, anomalie ematologiche, miocardite, o miosite, a volte simile a un’infezione virale acuta., L’eosinofilia è spesso presente. Questo disturbo è variabile nella sua espressione, e altri sistemi di organi non annotati qui possono essere coinvolti. È importante notare che possono essere presenti manifestazioni precoci di ipersensibilità (ad es. febbre, linfoadenopatia) anche se l’eruzione cutanea non è evidente. Se tali segni o sintomi sono presenti, il paziente deve essere valutato immediatamente. ZONEGRAN deve essere interrotto se non è possibile stabilire un’eziologia alternativa per i segni o i sintomi.,
Oligoidrosi e ipertermia nei pazienti pediatrici
L’oligoidrosi, a volte con conseguente colpo di calore e ospedalizzazione, è osservata in associazione con zonisamide nei pazienti pediatrici.
Durante il programma di sviluppo pre-approvazione in Giappone, è stato riportato un caso di oligoidrosi in 403 pazienti pediatrici, con un’incidenza di 1 caso per 285 pazienti-anno di esposizione. Mentre non ci sono stati casi segnalati nei programmi di sviluppo statunitensi o europei, meno di 100 pazienti pediatrici hanno partecipato a questi studi.,
Nei primi 11 anni di commercializzazione in Giappone, sono stati segnalati 38 casi, un tasso di segnalazione stimato di circa 1 caso per 10.000 pazienti-anno di esposizione. Nel primo anno di commercializzazione negli Stati Uniti, sono stati segnalati 2 casi, un tasso di segnalazione stimato di circa 12 casi per 10.000 pazienti-anno di esposizione. Questi tassi sono sottostimate della vera incidenza a causa di sotto-segnalazione. C’è stato anche un rapporto di colpo di calore in un paziente di 18 anni negli Stati Uniti.
La diminuzione della sudorazione e un aumento della temperatura corporea al di sopra del normale hanno caratterizzato questi casi., Molti casi sono stati segnalati dopo l’esposizione a temperature ambientali elevate. Il colpo di calore, che richiede il ricovero in ospedale, è stato diagnosticato in alcuni casi. Non ci sono stati morti segnalati.
I pazienti pediatrici sembrano essere ad aumentato rischio di oligoidrosi e ipertermia associate alla zonisamide. I pazienti, in particolare i pazienti pediatrici, trattati con ZONEGRAN devono essere attentamente monitorati per l’evidenza di diminuzione della sudorazione e aumento della temperatura corporea, specialmente in caso di clima caldo o caldo., Si deve usare cautela quando la zonisamide è prescritta con altri farmaci che predispongono i pazienti a disturbi legati al calore; questi farmaci includono, ma non sono limitati a, inibitori dell’anidrasi carbonica e farmaci con attività anticolinergica.
Il medico deve essere consapevole del fatto che la sicurezza e l’efficacia della zonisamide nei pazienti pediatrici non sono state stabilite e che la zonisamide non è approvata per l’uso nei pazienti pediatrici.,
Miopia acuta e Glaucoma ad angolo chiuso secondario
Miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario sono stati riportati in pazienti trattati con ZONEGRAN. Una pressione intraoculare elevata può portare a gravi sequele, inclusa la perdita permanente della vista, se non trattata.
I sintomi nei casi riportati hanno incluso insorgenza acuta di diminuzione dell’acuità visiva e / o dolore oculare. I risultati oftalmologici possono includere miopia, abbassamento della camera anteriore, iperemia oculare (arrossamento) e aumento della pressione intraoculare. La midriasi può o non può essere presente., Questa sindrome può essere associata con versamento ciliochoroidal con conseguente spostamento anteriore della lente e dell’iride, con glaucoma secondario di chiusura di angolo. I sintomi si manifestano in genere entro un mese dall’inizio della terapia con ZONEGRAN.
In contrasto con il glaucoma primario ad angolo chiuso, che è raro al di sotto dei 40 anni di età, è stato riportato glaucoma secondario ad angolo chiuso associato a ZONEGRAN sia nei pazienti pediatrici che negli adulti. Il trattamento primario per invertire i sintomi è la sospensione di ZONEGRAN il più rapidamente possibile, secondo il giudizio del medico curante., Altre misure terapeutiche, in concomitanza con la sospensione di ZONEGRAN, possono essere utili. La miopia e il glaucoma secondario ad angolo chiuso di solito si risolvono o migliorano dopo la sospensione di ZONEGRAN.
Comportamento e ideazione suicidaria
I farmaci antiepilettici (AEDs), incluso ZONEGRAN, aumentano il rischio di pensieri o comportamenti suicidari nei pazienti che assumono questi farmaci per qualsiasi indicazione. I pazienti trattati con qualsiasi DAE per qualsiasi indicazione devono essere monitorati per l’emergere o il peggioramento di depressione, pensieri o comportamenti suicidari e/o qualsiasi cambiamento insolito nell’umore o nel comportamento.,
Le analisi raggruppate di 199 studi clinici controllati con placebo (terapia mono-e adjunctive) di 11 diversi AED hanno mostrato che i pazienti randomizzati a uno dei AED avevano circa il doppio del rischio (rischio relativo aggiustato 1,8, IC al 95%: 1,2, 2,7) di pensiero o comportamento suicidario rispetto ai pazienti randomizzati al placebo. In questi studi, che avevano una durata mediana del trattamento di 12 settimane, il tasso di incidenza stimato di comportamento suicidario o ideazione tra 27.863 pazienti trattati con AED era dello 0,43%, rispetto a 0.,24% tra 16.029 pazienti trattati con placebo, che rappresenta un aumento di circa un caso di pensiero o comportamento suicidario per ogni 530 pazienti trattati. Ci sono stati quattro suicidi in pazienti trattati con farmaci negli studi e nessuno in pazienti trattati con placebo, ma il numero è troppo piccolo per consentire qualsiasi conclusione sull’effetto del farmaco sul suicidio.
L’aumento del rischio di pensieri o comportamenti suicidari con AEDs è stato osservato già una settimana dopo l’inizio del trattamento farmacologico con AEDs e persisteva per la durata del trattamento valutato., Poiché la maggior parte degli studi inclusi nell’analisi non si estendeva oltre le 24 settimane, non è stato possibile valutare il rischio di pensieri o comportamenti suicidari oltre le 24 settimane.
Il rischio di pensieri o comportamenti suicidari era generalmente coerente tra i farmaci nei dati analizzati. La constatazione di un aumento del rischio con gli AED di vari meccanismi d’azione e in una serie di indicazioni suggerisce che il rischio si applica a tutti gli AED utilizzati per qualsiasi indicazione. Il rischio non è variato sostanzialmente per età (5-100 anni) negli studi clinici analizzati.,
La tabella 3 mostra il rischio assoluto e relativo per indicazione per tutti gli AED valutati.,cation for antiepileptic drugs in the pooled analysis
| Indication | Placebo Patients with Events Per 1000 Patients | Drug Patients with Events Per 1000 Patients | Relative Risk: Incidence of Events in Drug Patients/Incidence in Placebo Patients |
Risk Difference: Additional Drug Patients with Events Per 1000 Patient |
| Epilepsy | 1.,0 | 3.4 | 3.5 | 2.4 |
| Psychiatric | 5.7 | 8.5 | 1.5 | 2.9 |
| Other | 1.0 | 1.8 | 1.9 | 0.9 |
| Total | 2.4 | 4.3 | 1.8 | 1.,9 |
Il relativo rischio di pensieri suicidari o comportamento era superiore in studi clinici per l’epilessia che in sperimentazioni cliniche psichiatriche o altre condizioni, ma il rischio assoluto differenze sono molto simili per l’epilessia e psichiatrici indicazioni.
Chiunque prenda in considerazione la prescrizione di ZONEGRAN o di qualsiasi altro DAE deve bilanciare il rischio di pensieri o comportamenti suicidari con il rischio di malattie non trattate., L’epilessia e molte altre malattie per le quali sono prescritti i DAE sono esse stesse associate a morbilità e mortalità e ad un aumentato rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Se durante il trattamento dovessero emergere pensieri e comportamenti suicidari, il medico prescrittore deve valutare se l’insorgenza di questi sintomi in un dato paziente possa essere correlata alla malattia da trattare.,
I pazienti, i loro operatori sanitari e le loro famiglie devono essere informati che i DAE aumentano il rischio di pensieri e comportamenti suicidi e devono essere informati della necessità di essere attenti per l’emergere o il peggioramento dei segni e sintomi della depressione, eventuali cambiamenti insoliti nell’umore o nel comportamento o l’emergere di pensieri suicidi, comportamenti o pensieri I comportamenti di preoccupazione devono essere segnalati immediatamente agli operatori sanitari(vedere AVVERTENZE, sottosezione Eventi avversi cognitivi/neuropsichiatrici di seguito).,
Acidosi metabolica
La zonisamide causa ipercloremia, gap non anionico, acidosi metabolica (cioè, diminuzione del bicarbonato sierico al di sotto del normale intervallo di riferimento in assenza di alcalosi respiratoria cronica) (vedere PRECAUZIONI, sottosezione Test di laboratorio). Questa acidosi metabolica è causata dalla perdita di bicarbonato renale dovuta all’effetto inibitorio della zonisamide sull’anidrasi carbonica. Generalmente, l’acidosi metabolica indotta da zonisamide si verifica all’inizio del trattamento, ma può svilupparsi in qualsiasi momento durante il trattamento., L’acidosi metabolica sembra generalmente essere dosedependent e può accadere alle dosi basse quanto 25 mg giornalmente.
Condizioni o terapie che predispongono all’acidosi (come malattia renale, gravi disturbi respiratori, stato epilettico, diarrea, dieta chetogenica o farmaci specifici) possono essere additivi agli effetti di riduzione del bicarbonato della zonisamide.
Alcune manifestazioni di acidosi metabolica acuta o cronica includono iperventilazione, sintomi non specifici come affaticamento e anoressia, o sequele più gravi tra cui aritmie cardiache o stupore., L’acidosi metabolica cronica, non trattata, può aumentare il rischio di nefrolitiasi o nefrocalcinosi. La nefrolitiasi è stata osservata nel programma di sviluppo clinico nel 4% degli adulti trattati con ZONEGRAN, è stata rilevata anche mediante ecografia renale nell ‘ 8% dei pazienti pediatrici trattati che avevano raccolto almeno un’ecografia prospetticamente ed è stata riportata come evento avverso nel 3% (4/133) dei pazienti pediatrici (vedere PRECAUZIONI, sottosezione Calcoli renali)., L’acidosi metabolica può anche aumentare il rischio di iperammonemia, in particolare in presenza di farmaci che possono causare iperammonemia.
L’acidosi metabolica cronica non trattata può provocare osteomalacia (indicata come rachitismo nei pazienti pediatrici) e / o osteoporosi con un aumentato rischio di frattura. Di potenziale rilevanza, il trattamento con zonisamide è stato associato a riduzioni del fosforo sierico e ad aumenti della fosfatasi alcalina sierica, alterazioni che possono essere correlate all’acidosi metabolica e all’osteomalacia (vedere paragrafo PRECAUZIONI, Test di laboratorio).,
L’acidosi metabolica cronica non trattata nei pazienti pediatrici può ridurre i tassi di crescita. Una riduzione del tasso di crescita può eventualmente diminuire l’altezza massima raggiunta. L’effetto della zonisamide sulla crescita e sulle sequele correlate all’osso non è stato studiato sistematicamente.
Si raccomanda la misurazione del bicarbonato sierico basale e periodico durante il trattamento. Se l’acidosi metabolica si sviluppa e persiste, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose o la sospensione della zonisamide (con riduzione della dose)., Se viene presa la decisione di continuare i pazienti con zonisamide a fronte di acidosi persistente, deve essere preso in considerazione un trattamento alcalino.
Il bicarbonato sierico non è stato misurato negli studi controllati adjunctive su adulti con epilessia. Tuttavia, il bicarbonato sierico è stato studiato in tre studi clinici per indicazioni che non sono state approvate: uno studio controllato con placebo per la profilassi dell’emicrania negli adulti, uno studio controllato per la monoterapia nell’epilessia negli adulti e uno studio in aperto per il trattamento aggiuntivo dell’epilessia in pazienti pediatrici (3-16 anni)., Negli adulti, la riduzione media del bicarbonato sierico variava da circa 2 mEq/L a dosi giornaliere di 100 mg a quasi 4 mEq / L a dosi giornaliere di 300 mg. Nei pazienti pediatrici, la riduzione media del bicarbonato sierico variava da circa 2 mEq/L a dosi giornaliere superiori a 100 mg fino a 300 mg, a quasi 4 mEq / L a dosi giornaliere superiori a 400 mg fino a 600 mg.,
In due studi controllati negli adulti, l ‘ incidenza di una diminuzione persistente del bicarbonato sierico derivante dal trattamento a meno di 20 mEq/L (osservata a 2 o più visite consecutive o alla visita finale) è risultata correlata alla dose a dosi relativamente basse di zonisamide. Nello studio in monoterapia sull’epilessia, l’incidenza di una diminuzione persistente del bicarbonato sierico derivante dal trattamento è stata del 21% per dosi giornaliere di zonisamide di 25 mg o 100 mg ed è stata del 43% ad una dose giornaliera di 300 mg., In uno studio controllato con placebo per la profilassi dell’emicrania, l’incidenza di una diminuzione persistente del bicarbonato sierico emergente dal trattamento è stata del 7% per il placebo, del 29% per 150 mg al giorno e del 34% per 300 mg al giorno. L’incidenza di bicarbonato sierico persistente marcatamente anormalmente basso (diminuzione a meno di 17 mEq/L e più di 5 mEq/L da un valore di pretrattamento di almeno 20 mEq/L in questi studi controllati è stata pari o inferiore al 2%.,
Nello studio pediatrico, l’incidenza di diminuzioni persistenti, emergenti dal trattamento, del bicarbonato sierico a livelli inferiori a 20 mEq/L è stata del 52% a dosi fino a 100 mg al giorno, è stata del 90% per un’ampia gamma di dosi fino a 600 mg al giorno e in genere sembrava aumentare con dosi più elevate. L’incidenza di un persistente valore di bicarbonato sierico marcatamente anormalmente basso era del 4% a dosi fino a 100 mg al giorno, era del 18% per un’ampia gamma di dosi fino a 600 mg al giorno e generalmente sembrava aumentare con dosi più elevate., Alcuni pazienti hanno avuto decrementi di bicarbonato sierico moderatamente gravi fino a un livello minimo di 10 mEq/L.
Le frequenze relativamente alte di gravità variabile dell’acidosi metabolica osservate in questo studio su pazienti pediatrici (rispetto alla frequenza e alla gravità osservate in vari programmi di sviluppo di studi clinici negli adulti) suggeriscono che i pazienti pediatrici possono avere maggiori probabilità di sviluppare acidosi metabolica rispetto agli adulti.,
Crisi epilettiche in caso di sospensione
Come con altri DAE, la brusca sospensione di ZONEGRAN in pazienti con epilessia può determinare un aumento della frequenza delle crisi epilettiche o dello stato epilettico. La riduzione della dose o l’interruzione della zonisamide devono essere effettuate gradualmente.
Teratogenicità
Le donne in età fertile alle quali viene somministrata zonisamide devono essere avvisate di usare un metodo contraccettivo efficace. La zonisamide è risultata teratogena nei topi, nei ratti e nei cani e embrioletale nelle scimmie quando somministrata durante il periodo di organogenesi., Una varietà di anomalie fetali, inclusi difetti cardiovascolari e decessi embrio-fetali si sono verificati a livelli plasmatici materni simili o inferiori ai livelli terapeutici negli esseri umani. Questi risultati suggeriscono che l’uso di ZONEGRAN durante la gravidanza nell’uomo può presentare un rischio significativo per il feto (vedere PRECAUZIONI, sottosezione Gravidanza). La zonisamide deve essere usata durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.,
Eventi avversi cognitivi/neuropsichiatrici
L ‘ uso di ZONEGRAN è stato frequentemente associato ad eventi avversi correlati al sistema nervoso centrale. I più significativi di questi possono essere classificati in tre categorie generali: 1) sintomi psichiatrici, tra cui depressione e psicosi, 2) rallentamento psicomotorio, difficoltà di concentrazione e problemi di linguaggio o di linguaggio, in particolare difficoltà di ricerca delle parole e 3) sonnolenza o affaticamento.
In studi controllati con placebo, il 2,2% dei pazienti ha interrotto ZONEGRAN o è stato ricoverato in ospedale per depressione rispetto a 0.,4% dei pazienti trattati con placebo. Tra tutti i pazienti epilettici trattati con ZONEGRAN, l ‘1,4% è stato sospeso e l’ 1,0% è stato ricoverato in ospedale a causa di depressione o tentativi di suicidio segnalati. Negli studi clinici controllati con placebo, il 2,2% dei pazienti ha interrotto ZONEGRAN o è stato ricoverato in ospedale a causa di psicosi o sintomi correlati alla psicosi rispetto a nessuno dei pazienti trattati con placebo. Tra tutti i pazienti epilettici trattati con ZONEGRAN, lo 0,9% è stato sospeso e l ‘ 1,4% è stato ricoverato in ospedale a causa di psicosi segnalate o sintomi correlati.,
Il rallentamento psicomotorio e la difficoltà di concentrazione si sono verificati nel primo mese di trattamento e sono stati associati a dosi superiori a 300 mg / die. Dopo 6-10 settimane di trattamento e a dosi superiori a 300 mg/die si sono manifestati problemi di linguaggio e di linguaggio. Sebbene nella maggior parte dei casi questi eventi fossero di gravità da lieve a moderata, a volte hanno portato al ritiro dal trattamento.
Durante gli studi clinici con ZONEGRAN sono stati frequentemente riportati sonnolenza e affaticamento., Sebbene nella maggior parte dei casi questi eventi siano stati di gravità da lieve a moderata, hanno portato alla sospensione dal trattamento nello 0,2% dei pazienti arruolati in studi clinici controllati. Sonnolenza e affaticamento tendevano a manifestarsi entro il primo mese di trattamento. Sonnolenza e affaticamento si sono verificati più frequentemente a dosi di 300-500 mg/die. I pazienti devono essere avvertiti di questa possibilità e i pazienti devono prestare particolare attenzione nel caso in cui guidino, utilizzino macchinari o svolgano attività pericolose.,
Iperammonemia ed encefalopatia
Iperammonemia ed encefalopatia sono state riportate con l ‘ uso post-marketing di zonisamide. Il trattamento con Zonisamide inibisce l’attività dell’anidrasi carbonica, che può causare acidosi metabolica associata ad un aumentato rischio di sviluppare iperammonemia. L’iperammonemia derivante dalla zonisamide può anche essere asintomatica.,
I rischi di iperammonemia e varie manifestazioni di encefalopatia possono essere aumentati nei pazienti trattati con zonisamide e in concomitanza con altri farmaci che possono causare iperammonemia, incluso acido valproico o topiramato (vedere PRECAUZIONI). I pazienti con errori congeniti del metabolismo o ridotta attività mitocondriale epatica possono essere ad aumentato rischio di iperammonemia con o senza encefalopatia e questo rischio può essere aumentato con l’uso di zonisamide.
Misurare la concentrazione sierica di ammoniaca in caso di segni o sintomi (ad es.,, si verificano cambiamenti inspiegabili nello stato mentale, vomito o letargia) di encefalopatia. L’iperammonemia derivante dalla zonisamide si risolve quando la zonisamide viene interrotta. L’iperammonemia da zonisamide può risolversi o diminuire di gravità con una diminuzione della dose giornaliera.