Generelt
Muskarine reseptorer svarer til den naturlige ligand acetylkolin har en utbredt vev distribusjon og er involvert i kontroll av en rekke sentrale og perifere fysiologiske responser, samt å være en viktig bedøve mål i human sykdom. Det har vært kjent i noen tid som denne familien av G-protein koblede reseptorer består av fem medlemmer som er utpekt M1-M5 . Genet familien som helhet viser 26.,3% totalt aminosyre identitet, med variasjon mellom reseptor undertyper blir sett i stor grad innenfor den intracellulære looper. Den tredje intracellulære loop er spesielt variabel, viser bare 2.7% identitet mellom reseptor, sammenlignet med et gjennomsnitt på 66% identitet funnet i de bevart transmembrane domener. Klassisk disse reseptorene er sub-delt inn i to brede grupper basert på deres primære kopling effektivitet, G-proteiner., Derfor, M2 og M4-muskarine reseptorer er i stand til par til pertusiss-toksin sensitive Gi/o-proteiner, og M1, M3 og M5-muskarine reseptorer par til Gq/11-proteiner . Det er imidlertid klart at muskarine reseptor familie kan par til et bredt spekter av ulike signaler trasé, noe som er mediert av G-proteiner og andre som er G-protein-uavhengig .
Muskarine reseptor farmakologi
orthosteric bindende lomme av muskarine reseptor familie er svært bevart, noe som gjør utviklingen av subtype-spesifikke agonister og antagonister svært vanskelig., Tabell 1 viser bindende slektskap med noen av de mest brukte muskarine reseptor ligander og understreker den beskjedne grad av undertype spesifisitet av disse midlene. I tilfelle av pirenzepine, for eksempel, dette antagonist har en 44-brett selektivitet for M1-muskarine reseptor over den M2 , men bare en 17.9 og 3,5 brett selektivitet for M3 og M4-muskarine reseptor undertyper henholdsvis . På samme måte, darifenacin, som er ansett som M3 selektiv og er godkjent for klinisk bruk i behandling av over-aktiv blæren har ≤10-brett selektivitet over M1/M4/M5-reseptorer .,
Forsøk på å generere roman muskarine ligander har mer nylig har dreid seg om utvikling av allosteric regulatorer som fungerer på ikke-konserverte områder, og derfor tilbyr utsiktene til undertype selektivitet . Ved å målrette allosteric områder av muskarine reseptorer, som finnes på den ekstracellulære looper og ekstracellulære områder av transmembrane helices , allosteric modulatorer er i stand til å regulere bindende affinitet av ligander på orthosteric nettstedet., For eksempel, i nærvær av allosteric modulator thiochrome affinitet av acetylkolin på M4-muskarine reseptor er økt, men affinitet av acetylkolin for andre muskarine reseptor undertyper er upåvirket . I tillegg, subtype-selektiv agonister, som binder seg til og aktiverer reseptoren via bindende domener forskjellig fra orthosteric bindende nettstedet har også blitt rapportert. Disse inkluderer den svært M1-selektiv allosteric agonister AC-42 og TBPB ., Disse roman-agonister har et betydelig terapeutisk potensiale, men hvor deres signaler egenskaper i forhold til orthosterically handler agenter er bare begynnelsen på å bli utforsket .
Dermed potensiell terapeutisk nytte av allosteric modulatorer/agonister er at de viser undertype selektivitet på en måte som ikke har være oppnåelig med orthosteric ligander. I tillegg allosteric modulatorer som fungerer ved å regulere nærhet av den naturlige ligand vil ha potensial til å bare være aktiv når og hvor acetylkolin er til stede og derfor redusere potensielle bivirkninger .,
Muskarine reseptor fysiologiske rollen
Den rollen muskarine reseptorer i sammentrekning av glatt muskulatur, særlig i luftveiene, huden, iris og blære, er å anse som en klassisk muskarine svar formidlet først og fremst av M3-muskarine reseptorer uttrykt på glatte muskelceller . Co-uttrykt med M3-muskarine reseptorer i glatte muskelceller er en ofte større populasjon av M2-muskarine reseptorer som synes å spille en mindre rolle i glatt muskulatur kontraktile respons ., I kontrast, M2-muskarine reseptorer uttrykt i hjertet har en betydelig rolle i kontroll av hjertestans myocyte sammentrekning . Her frigjøring av acetylkolin fra vagal parasympatiske neurones reduserer hjerte slo frekvens nesten utelukkende ved å opptre på M2-muskarine reseptorer . Eksokrin sekresjon, spesielt av spytt , og som vist, mer nylig, insulin , er først og fremst formidlet av M3-muskarine reseptorer med en mindre rolle spilt av M1-reseptorer spesielt i frelsen .,
Den generasjon av transgene muskarine reseptor knockout-mus, der M1-M5 gener har vært ablated, har avslørt en rekke nye muskarine reseptor funksjoner . Muskarine reseptor knockout-mus er levedyktig og frodig, med ingen store fysiologiske feil, slik at studiet av den fysiologiske rollen til disse reseptorene i voksen mus in vivo. Spesielt spennende har det vært en rekke atferdsmessige og nevrologiske phenotypes observert, avslører den viktige neuromodulatory rollen som spilles av denne reseptoren familie., M1-muskarine reseptor knockout-mus viser en markert økning i locomotor aktivitet , som har blitt foreslått å innvirkning på hukommelse og læring, og kan gi en modell for læring underskudd i tilstander som adhd . Videre locomotor phenotypes er observert i M4-muskarine reseptor knockout dyr, hvor denne reseptoren undertype er tenkt å megle en hemmende virkning i striatale banene dopamin-mediert locomotor aktivitet ., M2-muskarine reseptorer uttrykt i thermo-regulerende sentrene i hypothalamus er sannsynlig å være involvert i regulering av kroppens temperatur , mens M3-muskarine reseptorer har blitt rapportert til å modulere appetitten ved regulering av melanin-konsentrere seg hormon (MCH) neurones i hypothalamus fôring sentrum .,
Muskarine reseptorer som narkotika mål
I linje med en større forståelse av neuromodulatory rolle av muskarine reseptorer har kommet et større fokus på muligheten for at denne reseptoren familie kan være effektiv terapeutisk mål i en rekke nevrologiske og psykiatriske sykdommer . Historisk har dette fokuset har dreid seg om Alzheimers sykdom, som er forbundet med tap av kolinerg innervation i hjernebarken og hippocampus, og er i dag behandles ved å øke kolinerg overføring via farmakologisk hemming av cholinesterase aktivitet., Mens for mange år denne behandlingen ble antatt å ha gunstig innvirkning ved stimulering av M1-muskarine reseptor subtype , arbeid på M1-reseptor knockout-mus har foreslått at denne reseptoren undertype kan ikke spille en så viktig rolle i erkjennelse som tidligere antatt . Dermed er romanen anti-Alzheimers sykdom medisiner som er rettet mot andre muskarine reseptor undergrupper, for eksempel M2, M4 og M5-muskarine reseptorer, er nå under mer intens betraktning., Interessant, muskarine reseptor modulering av dopaminerge overføring har gitt drivkraft for utvikling av muskarine reseptor ligander i behandlingen av schizofreni og Parkinson ‘ s sykdom . I begge tilfeller har det vært fokusert på M1 og M4-muskarine reseptorer, der det har vært antydet at agonister til disse reseptorene kan være gunstig i schizofreni og antagonister er sannsynlig å være til nytte i Parkinson ‘ s sykdom.,
I tillegg til terapeutisk potensial for å målrette spesifikke muskarine reseptorer i CNS lidelser det er fortsatt betydelig terapeutisk potensiale i utvikling av muskarine ligander til de mer klassiske muskarine-sentrert sykdom mål. For eksempel, i tilfelle av kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) og astma, som i dag behandles med ikke-selektiv muskarine antagonister ipratropium og tiotropium , det kan være betydelig klinisk nytte avledet fra utvikling av selektive M2 og M3-muskarine reseptor ligander., På samme måte, i overaktiv blære, bedre selektivitet av muskarine reseptor ligander ville bidra til å redusere uønskede bivirkninger . Tabell 2 (tilpasset fra ref ) gir en liste over potensielle terapeutiske anvendelser av forbindelser som spesifikt retter seg mot muskarine reseptor undertyper.
