antigenpresenterende Celler: Potensielle Bevist und Nye Spillere i Immun Terapi

immunforsvaret er permanent konfrontert med mutert og selvtillit, mikrobe-og tumor-avledet neoantigens – så vel som andre, «ukjent» – antigener, og har til å skille mellom selv eller nonself., Disse antigene molekyler (proteiner eller lipid-basert) må være phagocytosed, behandlet og/eller presenteres i de respektive major histocompatibility complex (MHC) molekyler på celleoverflaten i gjenkjennelig form til å trene immunceller som effector T-cellene, som fører til deres spesifikke aktivering. Disse «trenere» er såkalte antigenpresenterende celler (Apc), som kan deles inn i professional (f.eks., dendrittiske celler , B-celler og makrofager) og amatør-pansrede kjøretøy (f.eks., fibroblaster og hepatocytter)., Mens alle nucleated humane celler kan presentere peptid fragmenter av endogene proteiner ved hjelp av MHC klasse i vei og vise dem på overflaten til CD8+ cytotoksiske T-lymfocytter , bare profesjonelle pansrede kjøretøy som DCs, makrofager, og B-celler er preget av evne til å presentere eksogene antigener ved hjelp av MHC-klasse II-molekyler og presentere dem på MHC-klasse II-molekyler til CD4+ T-hjelper celler (TH-celler), sammen med de nødvendige costimulatory molekyler, slik som CD86 og CD83 molekyler ., Derfor, den viktigste forskjellen mellom profesjonell og amatør-Apc er fravær av MHC klasse II og costimulatory molekyler på amatør-pansrede kjøretøy. Nylig ble det beskrevet at de tre viktigste granulocytte undergrupper (neutrofiler, eosinofile, og basophils) synes også å være i stand til å presentere eksogene antigener til naive TH-celler via MHC-klasse II-molekyler, noe som har ført til forslag om at de bør bli referert til som pansrede kjøretøy .,

Bare profesjonelle Apc gi alle tre signaler (antigenpresentasjon via MHC molekyler, uttrykk for costimulatory molekyler, og cytokin/chemokine sekresjon) som trengs for å trene og aktiverer T-celler til å gjenkjenne, ødelegge, eller tolerere celler som bærer disse antigenene, og dermed til å styre viral infeksjoner eller kreft celle vekst . Makrofager og DCs internalisere patogener og cellular avfall ved phagocytosis, mens B-celler bruk B-celle reseptor for antigen opptak., Antigener er presentert til T-celler, sammen med de nødvendige costimulatory molekyler for å få aktivert, får «lisens» til å formidle sine (helper eller cytotoksiske) – funksjonen, og produsere minne celler.

DCs er mest effektiv på å presentere tumor og virale antigener av intracellulære opprinnelse fordi de har evnen til å «kors-til stede» antigener ., Et utvalg av DC-undertyper i ulike organer med ulike phenotypical og funksjonelle egenskaper formidling sårheling, proinflammation, eller anti-infeksiøs eller antitumor angrep var beskrevet, og de kan brukes for immune profilering for å overvåke graden av aktivering eller undertrykkelse av immunforsvaret . Plasmacytoid eller spesielle tolerogenic DCs regulere svar av medfødte og adaptive immunceller og bidra til å unngå autoimmune reaksjoner .,

DC-baserte behandlinger har blitt brukt for nesten tre tiår, og så langt har blitt testet oftest hos pasienter med malignt melanom, prostata kreft, ondartet glioma, eller nedsatt celle kreft . DCs var også brukes i kombinasjon med cytokin-indusert killer celler til å behandle fordøyelsessystemet svulster, lungekreft og brystkreft, samt hematological malignitet . Deres kliniske effektivitet ble markert økt etter metoder for generering, dyrking, og manipulasjon for å utnytte immun-aktivering av potensialet for DCs hadde blitt forbedret ., Protokollene ble vesentlig forbedret med hensyn til optimalisering og standardisering for å øke celle avkastning, reduksjon av kultur tid, differensiering prosessen, og antigen lasting. Nylig ble det beskrevet at omprogrammering av monocytter med lentiviral vektorer å uttrykke granulocytte-macrophage koloni-stimulerende faktor (GM-CSF), interferon (IFN)-α, interleukin (IL)-4, og antigener vil føre til en modning av DCs og induksjon av autocrine og parakrine immun effekt mot virus – eller leukemi-forbundet antigener .,

En spesialitet myelogen leukemic sprenger er deres evne til å differensiere i «leukemi-avledet DCs» . De DCs kan enten være generert ex vivo eller brukes i anledning overføring til pasienter med leukemi. Alternativt, eksplosjoner i kroppen, kan konverteres til leukemi-avledet DCs etter behandling med godkjent medisiner. Denne strategien er vellykket uavhengig av pasientenes leukemic subtype, genet, MHC uttrykk, eller transplantasjon status.

Makrofager, som stammer fra samme stamfar celler som DCs, express MHC klasse II og costimulatory molekyler etter aktivering av IFN-γ., De har også sirkulerer i blodet og angi områder av infeksjoner eller skade på vev og har vist seg å være involvert i cross-presentasjon av antigener . Makrofager kan genereres in vitro fra monocytter eller CD34 progenitor celler i nærvær av cytokiner som M-CSF og GM-CSF, men et stort mangfold i opprinnelse og vev-spesifikke funksjoner ble funnet, noe som gjør standardisering av protokoller mer vanskelig., Protokoller for å generere pansrede kjøretøy og makrofager som off-the-sokkel produkter fra induserte pluripotente stamceller er under etterforskning, og de kan åpne opp et nytt felt for generering og utforming av makrofager på en stor skala for å bli brukt for kliniske studier .

for Å overvinne begrensninger til produksjon av konvensjonelle Apc – spesielt for kreftpasienter, hvor funksjonaliteten av både pansrede kjøretøy og effector celler er svekket – alternative strategier er under etterforskning., Konstruert MHC-klasse i-mangelfull K562 celler eller paramagnetiske nanopartikkel-basert kunstige (en) pansrede kjøretøy ble designet for å optimalisere og styre T-celle-signaler som kreves for aktivering, ekspansjon, og costimulation via human leukocyte antigen-begrenset peptid komplekse og costimulatory signaler . Disse verktøyene gjør generasjon av pansrede kjøretøy kostnadseffektiv, lett reproduserbare, og skalerbare, og generert T-celle produkter som vil være i stand til å generere potent og holdbare svar på behandlede pasienter ., Det er interessant at genmodifiserte K562-basert aAPCs ble nylig brukt som en uuttømmelig kilde for CD19-anvist chimeric antigen-reseptor (BIL) T-celle-utvidelsen, og dermed åpne opp nye områder av APC-programmet . Denne tilnærmingen ble funnet å være mindre utsatt for variasjoner i BIL T-celle ekspansjon enn en standard perle-basert tilnærming, og det resulterte i BIL T-celler med potent antitumor svar i prekliniske modeller for akutt lymfatisk leukemi og B-celle lymfom.

kjennskap til Apc’ biologi, deres funksjon og regulering, og deres rolle i en patologisk sammenheng (f.eks., i løpet av infeksjon, allergi, autoimmunitet, transplantasjon avvisning, eller svulst immunologiske prosesser) er uunnværlig når du skal bruke pansrede kjøretøy for kliniske applikasjoner.,nd produksjon under GMP (Good Manufacturing Practice) betingelser ;

Vår forståelse av mekanismene som er involvert i antigen-bearbeiding og presentasjon vil lede til effektive og holdbare cellulær og humoral immunsystemet, og vil bidra til design av ny vaksinasjon strategier mot mikrobielle eller svulst mål, til foredling av immunsystemet overvåking, til blokkering av APC-mediert «overactivation» av immunsystemet, og til utvikling av attraktive og nyttige tilbehør for forbedring av ny celle-baserte terapier.

Forfatter Kontakter

Artikkel / Publikasjon Detaljer

Copyright / Narkotika Dosering / Ansvarsfraskrivelse

Copyright: Alle rettigheter reservert., Ingen del av denne publikasjonen kan bli oversatt til andre språk, reproduseres eller brukes i noen form eller med noen midler, elektroniske eller mekaniske, inklusive fotokopiering, opptak, microcopying, eller av noen informasjonslagrings-og gjenfinningssystemer, uten skriftlig tillatelse fra utgiveren.
Narkotika Dosering: forfatterne og forlaget har hatt alt for å sikre at stoffet valg og dosering angitt i denne teksten er i samsvar med gjeldende anbefalinger og praksis på utgivelsestidspunktet., Imidlertid, i lys av pågående forskning, endringer i offentlige reguleringer, og en konstant flyt av informasjon knyttet til medikamentell behandling og narkotika reaksjoner, leseren blir oppfordret til å sjekke pakningsvedlegget for hvert stoff for eventuelle endringer i indikasjoner og dosering og for ekstra advarsler og forsiktighetsregler. Dette er spesielt viktig når anbefalt agent er et nytt og/eller sjelden ansatt stoffet.
Ansvarsfraskrivelse: uttalelser, meninger og data som finnes i denne publikasjonen er kun de av den enkelte forfattere og bidragsytere, og ikke av forlagene og redaktør(er)., Utseendet av reklame eller/og produkt referanser i denne publikasjonen er ikke en garanti, godkjenning eller godkjenning av produkter eller tjenester som annonseres eller av deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhet. Utgiver og redaktør(er) fraskriver seg ansvar for eventuelle skader på personer eller eiendom som følge av eventuelle ideer, metoder, instruksjoner eller produkter nevnt i innhold eller annonser.