Atorvastatin sammenlignet med simvastatin-basert terapi i behandling av alvorlige familiære hyperlipidaemias

Abstrakt

Vi sammenlignet atorvastatin med simvastatin-basert behandling i en prospektiv observasjonsstudie av 201 pasienter med alvorlig hyperlipidaemia., Atorvastatin 10 mg terapi ble byttet til simvastatin 20 mg, 20 mg, 40 mg, 40 mg for simvastatin 40 mg plus harpiks, og 80 mg for simvastatin-fibrate-harpiks terapi. Lipid og sikkerhet profiler ble vurdert. Atorvastatin redusert total kolesterol med 31±11-40±14% vs. 25±12-31±11%; LDL av 38±16-45±18% vs. 31±18-39±18% og geometriske mener triglyserider av 29.3–37.3% vs. 16.6–24.8%, men redusert HDL 11%±47% ved 80 mg sammenlignet med 16%±34% økning med simvastatin-basert terapi. Målet LDL <3.5 mmol/l ble oppnådd mer ofte med atorvastatin (63% vs., 50%; p<0.001). Atorvastatin økt geometriske mener fibrinogen av 12-20% vs. en 0-6% fall med simvastatin (s≪0.001). Bivirkninger ble registrert i 10-36% av pasientene, inkludert ett tilfelle av rabdomyolyse, og 36% avviklet terapi. Disse dataene tyder på at atorvastatin er mer effektive enn dagens simvastatin-basert terapi i å oppnå mål behandling hos pasienter med familiær hypercholesterolaemia, men på bekostning av en mulig økning i bivirkninger. Dette problemet er behov for videre studier i randomiserte kontrollerte studier.,

Innledning

behandling av genetiske hyperlipidaemias utgjør et alvorlig problem i feltet for hjerte-og therapeutics. Mange pasienter ikke klarer å oppnå LDL <4.5 mmol/l på nåværende behandlinger. Den siste tilgjengeligheten av atorvastatin, en ny hydroxy-methyl-glutaryl-coA reduktase hemmere (statin) med evnen til å senke LDL med 60%, og også senke triglyserider, kan du aktivere et betydelig antall av disse pasientene for å oppnå ønsket terapeutisk mål av LDL <3.,5 mmol/l og triglyserider <1.7 mmol/l. Denne prospektive observasjonelle studier undersøkte effekten av atorvastatin i ytterligere reduksjon av LDL i pasienter med alvorlig hyperlipidaemias ved bruk av et stoff regime der atorvastatin erstattet de fire behandlinger vanligvis brukes i klinikken. Disse består 20 mg simvastatin, 40 mg simvastatin, simvastatin 40 mg plus kolestyramin, og trippel behandling med simvastatin, fenofibrate og kolestyramin.

Metoder

Denne studien ble designet som en potensiell åpne observasjonsstudie og mottatt etisk godkjenning., Formatet ble utformet for å maksimere rekruttering.

– Pasienter

Vi rekruttert 201 pasienter med alvorlig hyperlipidaemia ikke å oppnå en LDL-målet på 2,5 mmol/l. Pasienter i stand til å tolerere tidligere statin behandling ble ekskludert.

– Studie design

Pasientene ble rekruttert inn i fire grupper basert på deres nåværende dose av simvastatin (20 eller 40 mg) og det er behov for ytterligere kolestyramin (gruppe 3) eller flere fibrate og kolestyramin terapi (gruppe 4). Alle pasientene ble på en NCEP fase II kosthold, og overholdelse ble overvåket av vanlige dietetiske anmeldelse., Denne dietten består <100 mg/dag av kolesterol, med <20% totalt antall kalorier som mettet fett og >50% som karbohydrater. Alkohol var <30 enheter/uke i alle tilfeller. En full lipid profil ble innhentet på gjeldende terapi, som hadde vært stabil i minst 3 måneder. Pasienter stoppet deres aktuelle medisiner for 4 uker for å tillate kontroll av baseline lipid profiler på kosttilskudd behandling alene., Etter re-undersøkelsen, ble de behandlet med atorvastatin 10-80 mg på en teoretisk matchet LDL-reduksjon-protokollen. Hver gruppe av 50 pasienter startet på nye behandlingsformer som følger: atorvastatin 10 mg for simvastatin 20 mg og 20 mg, 40 mg; atorvastatin 40 mg for simvastatin 40 mg-32 g kolestyramin/ dag, og atorvastatin 80 mg for behandling med simvastatin 40 mg fenofibrat 200 mg-kolestyramin 32 g/dag. Etter 12 uker pasientene ble gjennomgått, og den faste lipid og sikkerhet profiler ble gjentatt., Pasientene ble bedt om å rapportere sin vurdering av bivirkninger i løpet av studiet etter å ha blitt briefet at atorvastatin var sannsynlig å være mer effektive enn deres nåværende behandling til tross for en lavere dose av stoffet. Lipid parametre, fibrinogen og lipoprotein (a) ble innhentet fra tidligere poster på 3-måneders tid poeng etter initiering av simvastatin, eller en kombinasjon terapi.

laboratorieundersøkelser

Total kolesterol og triglyserider ble målt på en Vitros 950 analyser. HDL ble målt etter separasjon av LDL komponenter av en anioniske vaskemiddel metode (Sigma Biokjemiske)., Apolipoproteins A1, A2, B, lipoprotein (a) og fibrinogen ble målt ved turbidimetric analyse på Cobas Fara II analysator. Sikkerhet profil består vurdering av leverfunksjonsprøver: alanin transaminase (ALT), gamma-glutamyl transferase (GGT) og muskel enzym kreatin kinase (CK).

Data analyse

Resultatene ble analysert ved sammenkoblede student ‘ s t-test for normalfordelt variabler på tvers av befolkningen. Variablene som viser skjeve fordelinger var naturlig logaritmisk transformert før analyse., Sammenligninger ble utført av Wilcoxon signed rank test for alle variabler som viste betydelig skjevhet selv etter transformasjon. Som analysen deteksjonsgrensen for lipoprotein (a) var 7,5 mg/dl, og høy analysen avvik er vanlig ved disse lave nivåer, bare pasienter med lipoprotein (a) resultater to ganger deteksjonsgrensen ble analysert. Forskjellene i å oppnå målene ble vurdert av χ2-analyse med Yates’ korreksjon.

Resultater

Demografi

Rekruttering var 96% av pasienter identifisert som passer. Pasientene i de fire gruppene hadde lignende alderen på 54.0–56.0±12.,0 år, og 50-56% var menn i hver gruppe. Pasientene består 56% med klar familiær hypercholesterolaemia (FH) basert på tilstedeværelsen av autosomalt dominant historie av tidlig (<60 år) koronar hjertesykdom i familien, og i noen tilfeller, sene xanthomata og 16% med familiær kombinert hyperlipidaemia (FCH) bekreftet ved tilstedeværelse av hyperlipidaemia i andre familiemedlemmer. Resten hadde alvorlig polygenic hyperlipidaemias (>8 mmol/l), men ofte hadde en familie historie av koronar hjertesykdom eller hjerneslag før fylte 70., Baseline karakteristika for pasienter studert er vist i Tabell 1.

Medikamentell behandling

Alle pasienter hadde blitt behandlet med simvastatin med 27.8% mottar 20 mg, 69.6% mottar 40 mg og 2,5% mottar 40 mg bd. Ytterligere terapi med kolestyramin ble tatt av 44% av pasienter og 25% mottatt ytterligere fenofibrat mikroniserte 200 mg. Kolestyramin terapi ble tatt i avhør så 2.3×8 g poser/dag, i motsetning til 4×8 g som opprinnelig ble foreskrevet. Atorvastatin var foreskrevet ved doser på 10 mg (29%), 20 mg (27%), 40 mg (19%) og 80 mg (25%).,

Lipider og apolipoproteins

Alle pasienter tilbake til under 5% av innledende presentasjon total kolesterol på å stoppe behandlingen. Atorvastatin var generelt godt tolerert og effektiv i hver pasientgruppe. Resultatene av dens virkninger på lipid variablene er vist i Tabell 2. Atorvastatin redusert total kolesterol med 31±11-40±14% vs. 25±12-31±11%; LDL av 38±16-45±18% vs. 31±18-39±18%, og geometriske mener triglyserider av 29.3–37.3% versus 16.6–24.8% sammenlignet med simvastatin-baserte regimer., Atorvastatin var mer effektiv ved lavere doser enn simvastatin-baserte regimer, men 80 mg ikke var vesentlig bedre enn simvastatin-fenofibrate-kolestyramin trippel terapi. På 80 mg atorvastatin redusert HDL betydelig ved en gjennomsnittlig 11%±47%, med store variasjoner i individuelle respons sammenlignet med 16%±34% økning med simvastatin-baserte terapier. Reduksjon i HDL til <70% opprinnelige verdiene ble registrert i 1.5% med atorvastatin terapi, sammenlignet med 0.7% med simvastatin regimer., Dette kan bli motvirket av et skifte i HDL-profil mot HDL-2 partikler (Lp : A1) som inneholder apoA-1 alene ved alle doser av atorvastatin. Effekten av atorvastatin på apolipoproteins (apo)A1, A2 og B var ellers lik de på lipoprotein subfractions.

En rekke indekser av vellykket biokjemiske lipid kontroll ble evaluert og er beskrevet i Tabellene 3 og 4. Atorvastatin er betydelig forbedret indekser for vellykket behandling til LDL mål av <3.5 mmol/l og <2.,5 mmol/l and for forward and reverse cholesterol transport: LDL : HDL ratio (<3.5 or <2.5), apoB : apoA1 ratio (<1.25 or <1.00) (p<0.05) except at 80 mg. The index of total apolipoprotein B particle series saturation (non-HDL cholesterol : apoB) was significantly improved by atorvastatin at all doses compared with simvastatin-based regimens (p<0.001)., Ingen forskjeller ble sett i HDL-metning indeks (HDL : apoA1 ratio) på noen dose med enten stoffet diett. Atorvastatin er betydelig forbedret antall av pasientene som oppnår LDL (23% vs. 10%), LDL : HDL (64% vs. 44%) og apoB : A1-forhold (71% mot 42%) mål sammenlignet med simvastatin (p<0.001), som vist i Tabell 4.

Andre risikofaktorer

Biokjemiske sikkerhet profil

Resultatene av den biokjemiske safety profile er vist i Tabell 2. En dose-proporsjonal økning ble sett i ALT og CK med atorvastatin., Denne effekten var betydelig større enn det man ser med simvastatin, og en betydelig økning i forhold til baseline ved alle doser. I kun et par tilfeller med simvastatin (6.5%) eller atorvastatin (11%) var ALT resultater oppvokst utenfor referanse grenser (55 IU/l). Seks pasienter (3%) hadde ALT høyder alvorlig nok (>165 IU/l) som fører til reduksjon av dosen brukt (fire) eller seponering av behandling (to). GGT ble betydelig hevet ved høyeste dose av både simvastatin og høyeste to doser av atorvastatin., Ingen av tilfeller av alvorlig stige i ALT med behandlingen var forbundet med overflødig alkohol inntak (>30 enheter/uke). En pasient utviklet en alvorlig økning i CK på atorvastatin (vide infra).

Side-effekt profil

insidens og viktigste bivirkninger er listet opp i Tabell 5. En dose-proporsjonal forekomsten av bivirkninger ble sett og 36% av pasienter med uttalte bivirkninger bedt om å stoppe behandlingen med atorvastatin. Det var et overskudd av gastrointestinale bivirkninger., Diaré ble nevnt i 14 pasienter, mens 10 pasienter utviklet en erythematous utslett, fem pasienter som raskt fikk vekt (>3 kg) i løpet av studieperioden til tross for kosttilskudd råd, og åtte led av felles effusjon og akutt leddsmerter. Fire pasienter har rapportert redusert myalgia og to hadde færre hodepine etter avsluttet simvastatin terapi.,

Alvorlige bivirkninger

En pasient utviklet alvorlig myositt på nippet til rabdomyolyse på 10 mg atorvastatin, med alvorlig myalgia og en betydelig CK høyde (×50) uten bevis på myoglobinuria eller forverring i kreatinin. Denne hendelsen er løst etter 4 uker av stoffet.

Diskusjon

Pasienter med alvorlig hyperlipidaemias, mange av dem har familiær hypercholesterolaemia eller familiær kombinert hyperlipidaemias har en dårlig prognose, som det er vanskelig å oppnå målet LDL nivåer <3.,5 mmol/l i primær forebygging eller <2.5 mmol/l etter hendelser eller kirurgi med nåværende behandlinger. Få studier har undersøkt nytten av atorvastatin i behandling av denne gruppe pasienter. De eneste dataene kommer fra randomisert kontroll studie (rct) i andre populasjoner der sammenligninger ble gjort med tilsvarende doser av andre agenter.2-4 Studie design i dette området er vanskelig, som langsiktig placebo RCTs er uetisk i denne populasjonen., Nødvendig omfang av en randomisert stoffet sammenligning rettssaken til hinder for dette design blir brukt i en enkelt sentrum studie av en moderat sjelden sykdom. En multi-sentrum design ville innføre ytterligere variabler inn i noen analyse, og som skulle kreve større tall fortsatt. Crossover-rettssaken design er overlegen til å åpne rettssaken design, men føre til vanskeligheter i rekruttering og dermed bias pasienten utvalget. De krever også lang flere utvasking faser, som vil utgjøre etiske problemer., Randomiserte studier gi nøyaktige estimater av fysiologiske bivirkninger, men ikke undervurder psykiske problemer av stoffet/tablett samsvar. Compliance er en betydelig faktor i klinisk praksis, spesielt i asymptomatiske forhold, for eksempel hyperlipidaemia, og er best vurdert i homogen rettssaken populasjoner der rekruttering kan være maksimert. Rekruttering til randomisert kontrollert studie (rct) fra kvalifisert pasienter er om lag 30% på våre sentrum, og mindre om en behandling er oppfattet av denne godt-informerte pasient gruppe som mindre effektiv., Derfor, single-sentrum-rad-rekruttering potensielle åpne rettssaken design ble vedtatt for å redusere nettstedet eller selection bias, maksimere rekruttering og unngå behovet for å analysere resultatene av hensikt-å-behandle. Stor-skala randomisert sammenligning studier er imidlertid viktig å følge opp de første funn av denne typen studie.

I denne studien, atorvastatin ved doser på 10-20 mg var overlegen til simvastatin 20-40 mg-baserte terapier, som det redusert LDL-kolesterol med mer enn dobbel dose av simvastatin med/uten kolestyramin., På samme måte er det redusert triglyserider mer enn tidligere behandling og økt HDL av 2-5% på de nederste to doser mer enn det som var oppnådd på tidligere behandling. Disse resultatene er bedre på lavere, men ikke høyere doser enn de som er sett i den komparative KURVER studie av statiner i en generell befolkning, som viste ekvivalensen av 10 mg og 20 mg atorvastatin simvastatin.4

I denne studien, virkningen av atorvastatin 80 mg ikke skiller seg vesentlig fra kombinasjonsbehandling, redusere LDL-kolesterol med 45%±18%5,6 i motsetning til 60% sett i tidlig studier.,7 En reduksjon på 11% i HDL forhold til baseline verdier, med store individuelle variasjoner, ble det bemerket med atorvastatin 80 mg. Lignende effekt på HDL ble sett i KURVER studie.4 Denne gruppen har tidligere publisert data på effekter av 80 mg atorvastatin i 3 måneder i 63 pasienter i forhold til fenofibrate-simvastatin kombinasjonsbehandling.,5 Spesielt, lipid parametere hadde forbedret lite med trippel terapi i forhold til statin-fibrate kombinasjon terapi, noe som indikerer at enten kolestyramin terapi var i konflikt med absorpsjon av andre medisiner, eller at pasienten samsvar med kolestyramin var verre enn tillatt.

effektene av atorvastatin på triglyserider sett i en studie av 56 hypertriglyceridaemic pasienter ble gjengitt i denne studien. Atorvastatin redusert triglyserider betydelig mer enn tidligere behandlinger ved alle doser.,8 Triglyserid reduksjon er en eiendom av alle statiner og avhenger både basal triglyserider, og styrke i å redusere LDL9 via handlinger på apolipoprotein B metabolisme,10 så denne handlingen kan være delvis forklares med større LDL å redusere effekten av atorvastatin.

Det er få data på effekter av atorvastatin på ikke-klassiske risikofaktorer for aterosklerose.11 Om lipoprotein (a) og fibrinogen har lenge vært etablert som kardiovaskulære risikofaktorer, med en relativ risiko på 1,3–2.,2 for konsentrasjoner >30 mg/dl og >3.5 g/l, henholdsvis ingen studier har vist at å redusere disse risikofaktorene alene kan føre til nytte.12 Vi har tidligere vist i en undergruppe av 89 pasienter fra denne studien at atorvastatin øker median plasma fibrinogen på 12 uker ved 22.2%.13 Noen anekdotiske rapporter i studier på pasienter med familiær hypercholesterolaemia har antydet at atorvastatin kan øke fibrinogen med 28% på 80 mg én gang daglig, og ved 63% når det gis som 40 mg to ganger daglig på 4-6 uker.,14 Men dette skiller seg fra data innhentet i randomiserte kontrollerte studier med atorvastatin ved hjelp av ulike tidsskalaer og ulike populasjoner av pasienter som har vist en 5% økning på 52 uker, og liten effekt på 16 uker.3,8,14 Det er anekdotiske bevis for en lignende, men mindre akutte effekten av simvastatin,15, men dette er igjen ikke har blitt kopiert i større studier. Komplett funn fra denne studien støtter våre tidligere data og bekrefte at det er en forskjell mellom atorvastatin og simvastatin effekter på fibrinogen., Området haematorheological virkninger av lipidsenkende midler er forvirret, og krever videre studier. Effekten har sett i denne studien kan være forbigående, begrenset til pasienter med genetiske hyperlipidaemias gruppe, en markør av mindre fibrinogen forbruk følgende stabilisering av atheromatous plaketter, eller en markør av mild leverdysfunksjon. Den langsiktige betydningen er også uklart og data er ventet på effekter av atorvastatin på koronar arteriell sykdom progresjon og hendelser.

Data på effekter av atorvastatin på lipoprotein (Lp) (en) er begrenset., Lavere verdier ble ekskludert fra analysen i denne studien på grunn av problemer med reproduserbarhet av resultatene av Lp(a) – analyser. I denne studien, atorvastatin redusert Lp(a) er mindre enn gjorde simvastatin når Lp(a) nivåer >15 mg/dl var vurdert. Tidligere har vi vist at 10 mg dose atorvastatin kan øke plasma-Lp(a) hos pasienter over klinisk signifikant terskelen plasma konsentrasjon på 30 mg/dl (0.3 g/l), men i den komplette studien atorvastatin redusert Lp(a) er mindre enn simvastatin (27% vs 30%), selv om enkelte svar var svært variabel.,16,17 I tidligere publikasjoner,8,13 atorvastatin hadde lignende effekter på Lp(a) til simvastatin, selv om analysen avvik ved lave konsentrasjoner ville ha utvannet noen forskjeller.

side-effekt profil av atorvastatin har vært omtrent som for andre statiner i randomiserte kontrollerte kliniske studier i den generelle befolkningen.18 Men våre resultater er i strid med dette, viser en 10-36% forekomst av bivirkninger med atorvastatin avhengig av dose hos pasienter med alvorlig hyperlipidaemia., En pasient lidd alvorlig myositt på nippet til rabdomyolyse med 10 mg atorvastatin, men hun helt frisk igjen. Alle pasienter hadde ingen tidligere problemer med simvastatin terapi om fire gjorde rapportere en minsking av symptomer på myalgia og to rapportert redusert hodepine på å stoppe simvastatin., Dette er en veldig kompatibel og langmodighet populasjon av pasienter mer sannsynlig å tolerere bivirkninger gitt tidligere historie av koronar arteriell sykdom i familien, og det ville være forventet å undervurdere forekomsten av bivirkninger, og være mer motvillige til å stoppe behandling med lipidsenkende agent. En kraftig økning i kliniske bivirkninger som ville være forventet ved høyere doser av legemidler som trengs for å administrere tilstrekkelig mange pasienter med familiær hypercholesterolaemia, og dette ble sett på med begge regimer., Ennå side-effekt profil av atorvastatin var verre enn simvastatin-baserte regimer ved alle doser i denne studien med, forutsigbart, de fleste bivirkninger på 80 mg. Det er få sammenlignbare data i denne type pasient på høyere doser simvastatin brukt i fem pasienter (80 mg) i denne studien, men en liten studie av simvastatin 80 mg og 160 mg viste en tilsvarende økning i bivirkninger ved en dose på 160 mg daglig.19 forekomsten av bivirkninger med simvastatin 80 mg var sammenlignbar med det som på 40 mg.,19 side-effekt profil av atorvastatin skilte seg fra forventninger i at 5% av pasienter rapporterte utslett, inkludert ett tilfelle av erythema nodosum, 4% leddsmerter eller hevelse og 3% vektøkning (>3 kg på 3 måneder) samt annen anerkjent bivirkninger av statin behandling. Rolle, i praksis, i biokjemisk-definert bivirkninger er vanskelig å etablere, så store økninger i CK er sjeldne i fravær av rabdomyolyse, og CK høyder har liten sammenheng med forekomsten av myalgia., Store økninger i ALT (>165 IU/l, 3×øvre referanse limit) er brukt som mulige indikatorer på narkotika-indusert hepatitt, og er en indikasjon på for å avslutte medikamentell behandling. Disse ble sett i seks (3%) pasienter på atorvastatin, noe som tyder på at dette stoffet kan kreve hyppigere første overvåking enn simvastatin-baserte terapier.,

I sammendraget, atorvastatin er mer effektiv, ved lavere doser enn simvastatin for behandling av tilfeller av alvorlig hyperlipidaemia men dette kommer til prisen av en mulig økning i bivirkninger og fibrinogen, redusert HDL på 80 mg og en mindre reduksjon i Lp(a).