Hårete celle leukemi, en uvanlig B-celle lymfoide neoplasi | Medicina Universitaria

Innledning

Hårete celle leukemi (HCL) er en B-celle lymfoide neoplasi. HCL skiller seg fra andre B-celle svulster på grunn av sin morfologiske, immunophenotypic og molekylære egenskaper. Dens viktigste kjennetegn er opphopning av monoklonal B-celler, med hår-lignende anslag på overflaten, hovedsakelig funnet i perifert blod, beinmarg og milt. Det ble beskrevet i 1958 av Bournoncle et al. Imidlertid, de kalte det leukemic reticuloendotheliosis.,1 begrepet «hårete celler» ble skapt i 1996 av Schreck et al.2 i Dag er klassifisert av Verdens helseorganisasjon som en B-celle non-Hodgkin lymfom.3

Definisjon

HCL er en sjelden, kronisk, lymphoproliferative B-celler lidelse. Dens viktigste kjennetegn er den cytoplasmatiske prolongations som gir cellene en hårete aspekt.

Etiologi

Selv om det er forskjellige studier som viser en sammenheng mellom eksponering for enkelte stoffer og HCL, dens etiologi har ikke blitt klarlagt, noe som kan forklares på grunn av sin lave forekomsten., Blant de representanter som har påvist en positiv sammenheng er: eksponering for plantevernmidler,4 ugressmidler, mineralske oljer, og arbeidet som snekker, eller en bonde.4-7 Nylig en positiv sammenheng med størrelsen har blitt beskrevet,5 mens røyking har en invers assosiasjon, spesielt hos menn.8 Den spesifikke mekanismen som gir beskyttelse er ukjent, men likevel, røyking har blitt foreslått å redusere alvorlighetsgraden av inflammatorisk mechanisms9 og at nikotin induserer apoptosis i lymfocytter.10

Epidemiologi

HCL utgjør 2-3% av alle leukemias. Det er 600 nye tilfeller rapportert per år i USA (3.,2 tilfeller per million innbyggere). Median alder ved diagnose er 52 år gammel, og det er mer vanlig hos menn enn hos kvinner, med en 4:1-forhold; med en høyere forekomst i den hvite befolkningen, spesielt blant Ashkenazi Jøder.3 I Mexico, HCL representerer 1.12% av alle leukemias. Imidlertid, i den nordlige delen av landet, det er opp til 1.83%, tilsvarende informasjon fra U. S. 11,12

Physiopathology

HCL er en kronisk, lymphoproliferative B-celle lidelse. Imidlertid, sin cellene ikke har utseendet av alle B-celle sub-befolkningen, og dens opprinnelse har vært et spørsmål til debatt., Analyse av immunglobuliner (Ig) variable regioner gener er et verktøy som brukes til å oppdage de lymfoide celler’ clonal opprinnelse.13 I over 85% av tilfellene, vi er i stand til å finne somatiske mutasjoner i Ig variable regioner gener av HCL celler,14,15, som er en indikasjon på at celler som er involvert har gått gjennom germinal center eller perifere lymfoide organer.16 om Lag 40% av HCL celler co-express flere clonally-relaterte Ig isotypes.17

tyder på en origin-post germinal center i minnet B-celler, på grunn av deres genom uttrykk profil.,18,19 opprinnelsen til minne B-celler er kompatibel med HCL er mangel på chromosomic gjensidige translocation.20 Fravær av CD27 er typisk i HCL. Dette representerer et punkt mot hypotesen om sin opprinnelse i minnet B-celler.21 Men, negative CD27 minne B-celler har blitt observert.22 Siden lymfeknute hengivenhet er sjeldne, det har blitt foreslått at HCL opprinnelse celle er sannsynligvis befinner seg i beinmargen eller milt, siden de er vanligvis mer påvirket steder. HCL celler vise et uttrykk profil som ligner milten er marginale sone.,23

HCL er karakteristisk utseende er på grunn av beta-actin uttrykk, som er polymerisert til F-actin, som ligger i den kortikale cytoskeleton.24 PP52 phosphoprotein, som er spesifikke for leukocytter, er knyttet til F-actin og er ansvarlig for å bringe støtte til hår-lignende anslag.25 På den annen side, HCL genet sekvensering nylig identifisert tilstedeværelsen av en BRAF V600E mutasjon i nesten alle pasienter med sykdommen, som fraværende i andre B-celle lymfoide malignitet.26,27 BRAF mutasjoner aktivere MAPK vei, å fremme vekst, overlevelse og HCL celledifferensiering.,28

Klinisk presentasjon og lab-funn

sykdommens kliniske kurset er treg. De fleste pasienter vanligvis til stede svakhet og tretthet som den dominerende symptomer under utbruddet av sykdommen.29 noen Ganger, er det en historie med gjentatte infeksjoner. Den fisical undersøkelse funnene er: splenomegaly i 96%, hepatomegaly i 58% og lymfadenopati på bare 35%. Disse hovne lymfeknuter er sjelden observert i periferien; likevel, de er vanligvis til stede i magen, og oppdaget av imaging studier.,30

I et avansert stadium av sykdommen vi er i stand til å finne smerter i superior til venstre kvadrant, infeksjoner, feber, og blødninger og/eller vekttap. Men, dette er uvanlig på grunn av tilgjengeligheten og effektiviteten av behandlingen.30,31 Kliniske manifestasjoner er produktet av hårete celle akkumulering i milt, lever og beinmarg (Tabell 1).32

– >

Respect to lab studies, it is frequent to observe anemia in 85%, thrombocytopenia in 60.80% and leukopenia in 60% due to hypersplenism and bone marrow infiltration.30

Differential diagnosis

HCL must be differentiated from other indolent lymphoid malignancies such as prolymphocytic leukemia, splenic marginal zone lymphoma, mantle cell lymphoma and HCL variant (HCL-v)., Det siste skjer i 10% av tilfellene med en median alder av 70 år, og til tross for likheter med klassisk hårete celle leukemi, de avviker i fravær av CD25 og CD123 immunophenotypic markører. En annen måte å gjøre en differensialdiagnose er mangel på respons til standard HCL behandling og nonexistence av mutasjoner av BRAF V600F genet.30

Diagnostiske metoder

HCL diagnose er vanligvis laget med en biopsi og benmarg aspirasjon kombinert med immunophenotypic karakterisering gjennom flowcytometri.,33 Det er viktig å påpeke at denne lidelsen er vanligvis sub-diagnostisert og krever klinisk mistanke og bruk av riktig teknologi for å løse dette problemet. Som tidligere nevnt, de fleste pasienter (70-90%) presenterer pancytopenia, med leukopeni (

×109/L), anemi (g/dL), neutropenia (×109/L), monocytopenia (×109/L) og trombocytopeni (×109/L). Bare mellom 10% og 20% til stede moderat leukocytosis (>10×109/L). HCL pasienter vise forhøyet IL-2R (CD25) serum nivåer, noe som korrelerer med sykdom grad av aktivitet.,34 Andre tester som bør vurderes når du gjør diagnosen er serum immunglobulin nivåer, så vel som IgVH-genet og BRAF V600E somatiske mutasjoner.32 Noen HCL histopathologic og immunophenotypic egenskaper er følgende:

• •

  Lymfocytt flowcytometri i perifert blod eller benmarg med CD19, CD20, FMC7, CD11c, CD103, CD25, HC2, CD22, sIg, CD79a og CD123 uttrykk, med fire å være de viktigste og spesifikke markører: CD11c, CD103, CD25 og CD123.34 Ofte negative markører er CD5, CD23, CD10, CD79b og CD27.,32

• •

  Et sterkt uttrykk for CD200 er karakteristisk for HCL, og kan være nyttig i diagnostisering av vanskelige saker.34

• •

  benmarg aspirasjon med en nål kan være vanskelig å få tak i og er ofte uproduktive eller «tørr». I en benmarg biopsi, vi kan observere fibrose, med en mobil «fried-egg» se forårsaket av stort mellomrom mellom atomkjerner og rikelig cytoplasma. Immunohistochemistry analyser for CD20 og FELLE (tartrate motstandsdyktig mot sur fosfatase), DBA-4 og annexin A1 er gjennomført, noe som er karakteristisk positive.,32

Andrulis et al. rettet en studie der effektiviteten av VE1 antistoff for BRAF V600E gjenkjenning ble rapportert, sammen med HCL identifikasjon i andre enheter. Videre, en studie utført av Uppal et al. fant en sensitivitet på 88% og en spesifisitet på 97% for å oppdage denne mutasjonen med de nevnte antistoff.34

Aktuell behandling

HCL regelmessig har en treg utvikling. Venter og observere er et godt alternativ for asymptomatiske pasienter, siden tidlig behandling gir ikke noen som helst slags nytte i overlevelse av disse tilfellene., Uansett, progresjon av sykdommen i de fleste pasienter vil føre til komplikasjoner som følge av cytopenier og splenomegaly; dvs. anemi, blødninger, tilbakevendende infeksjoner, etc. I generell praksis, behandlingen må startes hvis noen av kriteriene oppført i Tabell 2 oppstå.35 Når avgjørelsen om å ikke starte behandling er tatt, klinisk og laboratorium overvåking bør gjøres for hver tre måneder i løpet av det første året, og hver seks måneder etter.,35 HCL behandling anses ikke helbredende, men dagens behandling strategier er i stand til å nå lengre remisjoner, og dermed øke global overlevelse (Algoritme 1).36-39

– >

– >

Purin analoger

I 1960, er funnene viste at 30% av barn med alvorlig kombinert immunsvikt syndrom manglet adenosin deaminase enzym (ADA).,40 Videre, oppdaget de at akkumulering av deoxyadenosine trifosfat form var ansvarlig for reduksjon av lymfocytter.41 Holde disse observasjoner i tankene, medikamenter er i stand til å binde seg irreversibelt til ADA eller antagonizing sin handling ble utviklet. Etter behandling med purin analoger, deoxyadenosine trifosfat akkumulering resulterer i brudd og hemming av DNA-reparasjon, noe som fører til mobil apoptosis.,42

Pentostatin

Også kjent som 2′-deoxycoformycin (dcF), et produkt av Streptomyces antibioticus og ADA-hemmere, som først ble introdusert i 1980 som den første purin analoger for HCL behandling. I Tabell 3,37,39,43,44 spesifikke studier viser svarprosent for å pentostatin. Intravenøs bruk av pentostatin på en 4 mg/m2 forholdet én gang for hver to uker til nå komplett respons ble godkjent i USA Pentostatin er trygt hos pasienter med kreatinin lightening >60 ml/min. Imidlertid, en dose reduksjon er nødvendig hvis denne depuration er mellom 40 og 60 ml/min.,32 Pasienten hydrering med 1,5 L av intravenøs løsning med hver pentostatin syklus er anbefalt.30

Global respons varierer mellom 88% og 96%, mens fullstendig reaksjon mellom 44% og 81%. Flinn et al. estimert overlevelse på 5 og 10 år på 90% og 81%, henholdsvis, med en gjennomsnittlig oppfølging varighet på 9,3 år.45 Pentostatin er generelt godt tolerert, og de mest vanlige bivirkninger er anemi, trombocytopeni og neutropenia.,46 Fortsatt, pentostatin har blitt rapportert til å avvise CD4+ og CD8+ lymfocytter teller betydelig, noe som kan øke sekundær malignitet og forekomst av infeksjoner.47,48

Cladribine

Det er kjent som 2-chlorodeoxyadenosine (CdA). I Tabell 4,49–52 studier viser sin effektivitet. De mest brukte ordningen består av administrasjon 0,1 mg/kg/dag i en kontinuerlig infusjon for 7 dager. I en ikke-randomisert studie, var det bevis for å bevise at det ikke var noen statistisk signifikant forskjell i respons og giftighet varierer mellom infusjoner (24h og 2h).,53 en Annen randomisert studie sammenliknet daglig versus ukentlig cladribine administrasjon; det var ingen signifikante funn i respons, overlevelse, globale og toksisitet priser.54 En annen studie viste at den ukentlige programmet redusert risikoen for infeksjoner.55 En av fordelene med subkutan administrasjon er det faktum at i de fleste tilfeller er det ikke krever sykehusinnleggelse. 0.14 mg/dag i 5 dager har en 95% svarprosent,56 lignende til intravenøs administrasjon. Ukentlig subkutan programmer har lignende respons og toksisitet priser som daglig seg.,57 Med bare ett cladribine syklus, en global reaksjon opp til 100% kan oppnås, og total svarprosent varierer fra 77% til 95%.49-52 Jehn et al. rapportert en global overlevelse i 12 år på 79%.36 generelt, cladribine er godt tolerert, med cytopenier og feber blir den mest vanlige bivirkninger.

– >

Until now, there are no randomized prospective studies comparing pentostatin versus cladribine, in part because of the great efficiency of both drugs and due to low HCL incidence., Likevel, det er retrospektive studier som beviser det faktum at begge stoffene har en lignende effekt, i form av fullstendig svar og gratis-of-sykdom overlevelse.

Andre behandlinger

Purin analoger forbli den første linje behandling, men nye funn om HCL pathophysiology har ført til etablering av legemidler med ulike terapeutiske mål. Disse stoffene er under forskning og noen har vist lovende resultater.

Rituximab

Siden HCL er en B-celle malignitet, er det logisk å bruke et monoklonalt antistoff mot CD20, for eksempel rituximab., Ansatt som en stand-alone stoffet, rituximab kan nå total svarprosent på 10-54% hos pasienter med en HCL tilbakefall, på en 375mg/m2 dosering en gang i uken for 4-8 uker.58,59 Annet et al. i ettertid gjennomgått 18 pasienter som ble behandlet med purin analoger i kombinasjon med rituximab, som er en ny linje av behandling, etter å ha blitt behandlet med purin analoger som enkelt agenter. Alle pasienter svarte, med et komplett svarprosent på 89%.60

Rituximab på 375mg/m2 per uke i 8 uker som første behandling etter å administrere 5.,6mg/m2 cladribine via 2-h IV infusjon i 5 dager genererer en sum svar på 100%.61 I spesielle eller ugunstige situasjoner, 100mg av rituximab per uke kan være utnyttet i 4-6 uker. Dette er rimeligere, og er vanligvis effektivt, spesielt når det er kombinert med interferon.

Mens purin analoger kan ikke være i stand til å eliminere HCL, siden minimal residual disease (MRD) oppdaget etter cladribine administrasjon er alltid sterkt CD20+, MRD utrydding kan oppnås ved bruk av rituximab. Rivandi et al., viste seg i en innledende studie med rituximab på konvensjonelle doser for en periode på 8 uker utfører med stor aktivitet, eliminere MRD på 13 pasienter, når det er brukt 4 uker etter administrering av cladribine.62

Vemurafenib

Som beskrevet tidligere, BRAF V600E mutasjon er den genetisk viktige i HCL. Derfor er det en terapeutisk mål som har vært studert i de siste årene. Vemurafenib er en BRAF V600E oral-hemmer. Tiacci et al., gjennomført en studie for å måle Vemurafenib aktivitet og sikkerhet i pasienter med HLC som tilbakefall etter behandling med purin analoger eller som var ildfast til administrasjon av purin analoger. Global svarprosent var 96% og komplett svarprosent var 35%, med et tilbakefall-fri overlevelse gjennomsnitt av 19 måneder. De negative effektene var utslett, artralgi og leddgikt.63

Siden et positivt forhold har blitt observert mellom bruk av Vemurafenib og utbruddet av dermatologiske malignitet, hyppige undersøkelser av hud anbefales.,

Ibrutinib

En selektiv og irreversible inhibitor av Burton ‘ s tyrosin kinase griper inn i B-celle signaliserer veien.64 En ibrutinib kliniske analysen i pasienter med HCL tilbakefall har nylig begynt. Foreløpige effekt og sikkerhet data viser ugunstig virkninger slik som vulkanutbrudd, diaré og artralgi. Denne kliniske analysen er for tiden finner sted i flere sentre i USA (NCT01841723).

Immunotoxins

for å øke monoklonalt antistoff cytotoksisitet, teknikker som muliggjør produksjon av antistoff–toksin eller antistoff–bedøve konjugater har blitt opprettet., En immunotoxin er fusjonen mellom en bakteriell toksin (dvs. Pseudomonas exotoxin eller difteri), og variabelen brøkdel av et monoklonalt antistoff, som spesifikt mål er funnet på overflaten av neoplastiske celler som CD25 eller CD22. Dette toksinet er utgitt i neoplastiske celle ‘ s interiør og forstyrrer protein syntese.65

BL22 er en immunotoxin mot CD22 smeltet sammen med en avkortet form av P. exotoxin PE38. I en fase II kliniske analysen, BL22 ble testet på 36 HCL tilbakefall eller refraktær sykdom tilfeller., Etter en syklus (40 mg/kg hver to dager, tre doser), komplett svarprosent var 25% og globale svarprosent var 50%. Disse svarene forbedret til en total svarprosent på 47%, og en global svarprosent på 72% etter retreatment (bare i pasienter med cytopenier). To pasienter utviklet hemolytisk uremisk syndrom, uten at du trenger å komme tilbake til plasmaferese.66 Senere, moxetumomab pasudotox ble utviklet som en modifisert versjon av BL22 med en høyere affinitet og cytotoksisitet., I en fase i analysen, som inkluderte 28 pasienter med HCL tilbakefall og motstand, en global svarprosent på 86% ble oppnådd, inkludert en vedvarende komplett svarprosent på 46% av pasientene.67

Terapeutiske valg i ugunstige omstendigheter

Selv om HCL er behandlet i de fleste utviklede land med cladribine og pentostatin, er det et faktum at disse stoffene er ikke bare dyrt, de er ikke tilgjengelige i Mexico og i mange land med begrensede ressurser., Så, i disse typer omstendigheter, det er andre rimelige terapeutiske valg med gode resultater

Interferon alfa for HCL pasienten behandling først ble introdusert i 1984. I dag, er bruken er begrenset, hovedsakelig på grunn av purin analoger’ stor effektivitet. På den annen side, i land med lite økonomiske ressurser, det er et rimelig alternativ, og en som har vist tilsvarende resultater for de av cladribine i form av globale overlevelse. Ruiz-Delgado et al., gjennomført en komparativ studie mellom interferon alfa (n=18) og cladribine (n=11), hvor forskjellen i global overlevelse mellom begge gruppene var ikke statistisk signifikante; 94% på 217 måneder i interferon-gruppen og 91% på 133 måneder i cladribine gruppe.68 i en studie utført I vårt senter, ni HCL pasienter fikk tre IFN mega-enheter tre ganger i uken i 12 uker, deretter fikk de behandling igjen etter 8 uker da det var et leukemi reaktivering eller etter 10 måneder observasjon for hvert år., Alle pasientene hadde en hematological remisjon før 12 ukers behandling. Denne terapeutiske alternativet er billigere, effektiv og sammenlignes med andre former for terapi med IFN i behandling og vedlikehold av pasienter med denne type leukemi.69 Det er mulig å kombinere interferon med rituximab, uten å øke toksiske effekter og forbedre effektiviteten.

Splenektomi var den første inngrep som vesentlig endret overlevelse hos pasienter. I dag, det er sjelden brukt., Det kan være anbefalt hos pasienter med smertefulle massive splenomegaly (>10cm under costal kanten) og med minimal infiltrasjon av bein marg, eller i refraktære pasienter til behandling med interferon og purin analoger.33 Retrospektive studier viser en komplett svarprosent av 40-62%, og en gjennomsnittlig overlevelse på 5 år opp til 68%.70,71 Gutten et al. publisert en retrospektiv studie, inkludert 24 pasienter med en HCL diagnose, ble de delt inn i to grupper: 17 pasienter fikk cladribine og 7 ble splenectomized., 75% av pasientene i splenektomi gruppen viste total remisjon, 94% gjorde det i cladribine gruppe. Et interessant funn når man sammenligner begge gruppene var det ingen statistisk signifikante forskjeller ble observert om leukemi-fri overlevelse og globale overlevelse.72

Prognose

Overlevelse tid hos pasienter etter diagnose var 4 år før en behandling var kjent, på grunn av komplikasjoner avledet fra cytopenier, inkludert blødninger og infeksjoner. Deretter, med splenektomi som et første-linje behandling, det var et fullstendig svar på 40-62% og en overlevelse på 5 år på 61-68%., Så, alfa interferon ble brukt som den første stoffet med fordeler i behandling av HCL. Fortsatt full svarprosent var lav, på 10%.73

i Dag, med purin-analoger (pentostatin og cladribine), komplett respons er indusert opp til 80% av pasienter med en median overlevelse på 10 år. Global respons priser er 96-100% med en komplett svarprosent på 80% og en overlevelse på 10 år varierer mellom 85% og 100%.74 til Tross for at en betydelig andel av pasienter med HCL mislykkes i sitt svar til behandling eller bli resistente., Opp til 48% av pasientene tilbakefall i følgende 15 år.75 fremtiden av HCL pasienter er svært gunstig. Utfordringen er å identifisere denne malignitet så tidlig som mulig, og behandle den på riktig måte ved hjelp av tilgjengelige ressurser.

interessekonflikt

forfatterne har ingen interessekonflikter for å forkynne.