Hjerte-Glykosider (Digitalis Forbindelser)

Generell Farmakologi

Ved glykosider representerer en familie av forbindelser som er avledet fra foxglove anlegg (Digitalis solhatt). Den terapeutiske fordeler av digitalis ble først beskrevet av William Withering i 1785. I utgangspunktet, digitalis ble brukt til å behandle dropsy, som er en gammel betegnelse for ødem. Påfølgende undersøkelser funnet at digitalis var mest nyttig for ødem som ble forårsaket av et svekket hjerte (dvs., hjertesvikt).,

virkningsmekanismer

Digitalis forbindelser er potente hemmere av mobil Na+/K+-ATPase. Dette ion-transport system trekk natrium ioner ut av cellen og bringer kalium-ioner inn i cellen. Denne transporten funksjon er nødvendig for celle overlevelse fordi sodium diffusjon inn i cellen og kalium diffusjon ut av cellen ned sin konsentrasjon graderinger ville redusere deres konsentrasjon forskjeller (graderinger) på tvers av cellemembranen over tid., Tap av disse ion-gradienter ville føre til mobil depolarization og tap av negative membran potensiale som er nødvendig for normal celle funksjon. Na+/K+-ATPase spiller også en aktiv rolle i membranen potensial. denne pumpen er electrogenic fordi det transporterer 3 natrium ioner ut av cellen for hver 2 kalium-ioner som kommer inn i cellen. Dette kan legge til flere negative millivolts til membran potensielle avhengig av aktiviteten av pumpen.,

Cardiac myocytes, så vel som mange andre celler, har en Na+-Ca++ varmeveksler (ikke en aktiv energi-krever pumpe) som er viktig for å opprettholde natrium og kalsium homeostase. Den eksakte mekanismen som dette varmeveksler fungerer er uklart. Det er kjent at kalsium og natrium kan bevege seg i begge retninger over sarcolemma. Videre, tre natrium ioner utveksles for hver kalsium, derfor en electrogenic potensialet er generert av denne varmeveksler., Retning av bevegelse av ionene (enten innover eller utover), avhengig av membranen potensial og kjemisk gradient for ioner. Vi vet også at en økning i intracellulære natrium konsentrasjonen konkurrerer for kalsium gjennom dette exchange mekanisme som fører til en økning i intracellulære kalsium konsentrasjon. Som intracellulære natrium øker konsentrasjonen gradient kjøring sodium inn i cellen over exchanger er redusert, og dermed redusere aktiviteten av varmeveksler, som reduserer bevegelsen av kalsium ut av cellen., Derfor mekanismer som fører til en opphopning av intracellulære sodium føre til en påfølgende opphopning av intracellulære kalsium på grunn av redusert exchange pumpe aktivitet.

Ved å hemme Na+/K+-ATPase -, hjerte-glykosider føre til intracellulære natrium konsentrasjonen til å øke. Dette fører så til en opphopning av intracellulære kalsium via Na+-Ca++ exchange system. I hjertet, økt intracellulære kalsium fører til mer kalsium for å bli utgitt av den sarcoplasmic reticulum, og dermed gjør mer kalsium tilgjengelig for å binde seg til troponin-C, som øker kontraktilitet (inotropy)., Hemming av Na+/K+-ATPase i vaskulær glatt muskulatur årsaker depolarization, noe som fører til glatt muskel sammentrekning og vasoconstriction.

Ved mekanismer som ikke er fullt ut forstått, digitalis forbindelser også øke vagal efferent aktiviteten til hjertet. Dette parasympatikomimetiske virkningen av digitalis reduserer sinoatrial skyte pris (reduserer hjertefrekvens, negativ chronotropy) og reduserer conduction velocity av elektriske impulser atrioventricular node (negative dromotropy).,

Farmakokinetikk og toksisitet

Den lange halveringstiden av digitalis forbindelser krever spesielle hensyn når dosering. Med en halveringstid på 40 timer, digoxin ville kreve flere dager med konstant dosering for å nå steady-state, terapeutisk plasmakonsentrasjon (digitoxin med en halveringstid på 160 timer, ville kreve nesten en måned!). Derfor, når du starter behandling, en spesiell doseringsanvisning involverer «legge doser» brukes til å øke raskt digoxin plasma nivåer. Denne prosessen kalles «digitalisering.»For digoxin, den terapeutiske plasma konsentrasjon serien er 0.,5 – 1.5 ng/ml. Det er svært viktig at terapeutisk plasmakonsentrasjon ikke overskrides fordi digitalis forbindelsene har en relativt smal terapeutisk sikkerhet vinduet. Plasma konsentrasjoner over 2.0 ng/ml kan føre til digitalis toksisitet, som er manifestert som arytmier, og noen av disse kan være livstruende. Hvis toksisitet oppstår med digoxin, kan det ta flere dager for plasmakonsentrasjon å falle til trygge nivåer på grunn av den lange halveringstiden. Det er tilgjengelig for digoxin toksisitet en immun Fab (Digibind) som kan brukes til å raskt redusere plasma digoxin nivåer., Kalium tilskudd kan også reversere den toksiske effekter av digoxin hvis toksisitet er knyttet til hypokalemi (se nedenfor).

Bedøve Vekselsvirkningene

Mange brukte medisiner samhandle med digitalis forbindelser. Klasse IA antiarytmika, kinidin, konkurrerer med digoxin for bindende områder og presser renal clearance av digoxin. Disse effektene øker digoxin nivåer og kan produsere toksisitet. Lignende vekselsvirkningene skje med kalsium kanal blockers og ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler., Andre stoffer som kan samhandle med digitalis forbindelser er amiodarone (Klasse III antiarytmika) og beta-blokkere. Diuretika kan indirekte samhandle med digoxin på grunn av deres potensial for å redusere plasma kalium (dvs., produsere hypokalemi). Hypokalemi resulterer i økt digoxin binding til Na+/K+-ATPase (eventuelt gjennom økt phosphorylation av enzymet), og dermed forbedrer digoxin er terapeutisk og toksiske effekter., Hyperkalsemi forbedrer digitalis-indusert økning i intracellulære kalsium, som kan føre til kalsium overbelastning og økt følsomhet for digitalis-indusert arytmier. Hypomagnesemia også sensitizes hjertet til digitalis-indusert arytmier.,

Terapeutisk Bruker

hjertesvikt

Digitalis forbindelser har historisk sett vært brukt i behandling av kronisk hjertesvikt på grunn av sin cardiotonic effekt., Selv om nyere og mer effektiv behandling for hjertesvikt er tilgjengelige, digitalis forbindelser er fortsatt mye brukt. Kliniske studier i hjertesvikt pasienter har vist at digoxin, når det brukes i forbindelse med diuretika og vasodilators, forbedrer blodsirkulasjon og ejeksjonsfraksjon, og reduserer fylling press og pulmonal kapillær kile press (dette reduserer lunge lunger og ødem); puls endringer veldig lite. Disse effektene er å være forventet for et stoff som øker inotropy., Selv om den direkte effekten av digoxin på blodkar er vasoconstriction, da gitt til pasienter med hjertesvikt, systemisk vaskulær motstand faller. Dette mest sannsynlig resultater fra forbedring i minuttvolum, noe som fører til uttak av kompenserende vasokonstriktor mekanismer (f.eks., sympatisk adrenerge aktivitet og angiotensin II påvirkninger). Digitalis forbindelser har et lite direkte vanndrivende effekt på nyrene, noe som er gunstig i hjertesvikt pasienter.,

atrieflimmer og-flutter

atrieflimmer og-flutter føre til en rask ventrikulære pris som kan svekke ventrikulære fylling (på grunn av redusert fylling tid) og redusere minuttvolum. Videre er kronisk ventrikkeltakykardi kan føre til hjertesvikt. Digitalis stoffer, slik som digoxin, er nyttig for å redusere ventrikulære pris når den blir drevet av en høy atrial pris. Mekanismen for denne gunstig effekt av digoksin er dens evne til å aktivere vagal efferent nerver til hjertet (parasympatikomimetiske effekt)., Vagal aktivering kan redusere conduction av elektriske impulser i atrioventricular node til det punktet hvor noen av de impulser vil bli blokkert. Når dette skjer, færre impulser nå ventriklene og ventrikulære pris falls. Digoxin er også øker den effektive refraktær periode i atrioventricular node.

Spesifikke Medikamenter

Tre forskjellige digitalis forbindelser (ved glykosider), er oppført i tabellen nedenfor. Det sammensatte mest brukt i USA er digoxin. Ouabain brukes først og fremst som et forskningsverktøy. (Se www.rxlist.com for mer informasjon om digoxin).,>

Drug Oral Availability* Half-life (hours) Elimination Digoxin 75% 40 kidneys Digitoxin >90% 160 liver Ouabain 0% 20 kidneys

* percent absorption

Side Effects, Contraindications and Warnings

The major side effect of digitalis compounds is cardiac arrhythmia, especially atrial tachycardias and atrioventricular block., Digitalis forbindelser er kontraindisert hos pasienter som er hypokalemic, eller som har atrioventricular blokkere eller Wolff-Parkinson-White (WPW) syndrom. Nedsatt nyrefunksjon fører til økt plasmakonsentrasjon av digoksin fordi digoxin elimineres via nyrene. Lean, eldre pasienter er mer utsatt for digitalis toksisitet fordi de ofte har redusert nyrefunksjon, og deres redusert muskelmasse øker plasma digoxin nivåer på en gitt dose fordi muskler Na+/K+-ATPase fungerer som en stor bindende reservoar for digitalis., En 2012-analyse av den BEKREFTER rettssaken bestemt at digoxin økt betydelig for alle-gi dødelighet hos pasienter med atrieflimmer. Dette setter spørsmålstegn ved praksisen med å bruke digoxin for å senke ventrikulære pris hos pasienter med atrieflimmer.

Revidert 09/03/2015