Hvordan Gjør Angiotensin II Føre til Nedsatt Skader?,

Basert på flere viktige kliniske studier, den Syvende Rapport av det Felles Nasjonale Komité for Forebygging, Oppdagelse, Vurdering og Behandling av Høyt Blodtrykk 7 (JNC 7) godkjenner bruk av angiotensin-konvertering enzym (ACE) – hemmere og/eller angiotensin reseptor blokkere (ARBs) i første-linje behandling for hypertensjon i pasienter med kronisk nyresvikt, i diabetiker pasienter med proteinuri, og i svart pasienter med nedsatt nyrefunksjon og proteinuri, fordi disse stoffene synes å gi renoprotection i disse forholdene.,1 observasjon at agenter som påvirker renin-angiotensin-systemet (RAS) kan være nyttig i fag med nedsatt nyrefunksjon synes først å være counterintuitive, fordi mange pasienter med kronisk nyresvikt er volum-utvidet, noe som fungerer for å hindre RAS. Imidlertid, i nyresvikt, andre mekanismer som stimulerer renin kan være involvert, inkludert intrarenal microvascular sykdom som forårsaker iskemi, hyperurikemi, og lave 1,25-dihydroxyvitamin D nivåer., Nyre skade vil også aktivere nedsatt afferente nerver til å stimulere β-adrenerge utgang fra det sentrale nervesystemet som kan stimulere renin-utgivelsen. Aktivering av lokale RAS har også vært vist i nyre skade, indikert ved upregulation av ESS og infiltrasjon av leukocytter å uttrykke angiotensin II.2

En rekke mekanismer har blitt foreslått som kalles angiotensin II fører til nedsatt skade., Angiotensin II kan føre til press-indusert sykdommer i nyre skade via sin evne til å indusere systemisk og glomerular hypertensjon eller føre til iskemi-indusert sykdommer i nyre skade sekundært til intrarenal vasoconstriction og redusert renal blodstrøm. Angiotensin kan også føre til tubulær skade sekundært til angiotensin-indusert proteinuri., Angiotensin II aktiverer også nedsatt fibroblaster å bli myofibroblasts, stimulerer produksjonen av profibrotic cytokin FORETAK-β, fører til oksidativt stress, stimulerer chemokines og osteopontin som kan forårsake lokale betennelser og stimulerer vaskulær og mesangial celleproliferasjon og hypertrofi. Til sammen utgjør disse data gir et utmerket grunnlag for å blokkere RAS i fag med nyresykdom, fordi angiotensin II har hemodynamisk og nonhemodynamic mekanismer som det kan føre til nedsatt skade.,

Likevel, den mekanismen som blokkerer RAS er beskyttende fortsatt uavklart. Betydelige data, først og fremst i studier av diabetiker fag og/eller emner med nedsatt nyrefunksjon, tyder på at blokkering av RAS bremser nedsatt skade via blodtrykk (BP)-avhengige og BP-uavhengig trasé.3,4 I kontrast til studier i flere eksperimentelle modeller av nyresykdom tyder på at økt beskyttelse av ACE-hemmere er forårsaket av bedre kontinuerlig BP-kontroll, som er ikke tydelig av daglig BP målinger.,5-8 I den gjenværende nyre modell av progressiv nyresykdom, for eksempel, renoprotection korrelerer direkte med kontinuerlig 24-timers systolisk trykk målinger, uavhengig av om agenter som blokkerer RAS er brukt.6 Flere kliniske studier, inkludert den siste ALLHAT rettssaken, er forenlig med en kritisk, hvis ikke større, rolle for streng kontroll BP i langsom nyresykdom.,9

for Å bedre forstå hva som del av nedsatt skaden er forårsaket av hypertensive virkninger av angiotensin II, som vi tidligere har undersøkt histologic endringer som skjer i nyrene av 1-clip-2-nyre-modell av hypertensjon.10 I denne modellen som i sirkulerende angiotensin II-nivåer er kjent for å være forhøyet, fant vi ut at nedsatt skade ble observert nesten utelukkende i den hypertensive nyre (mangler klippet), mens den avkuttede nyre viste minimale endringer.,10 Disse studiene var konsistente med hypotesen om at nedsatt skade forårsaket av eksogene angiotensin II var først og fremst forårsaket av dens evne til å indusere systemisk hypertensjon. Selv om sistnevnte studie støttet en pressor mekanisme som det primære middel som kalles angiotensin II fører til nedsatt skade, graden av BP distalt for klippet ble ikke bestemt.

Den elegante studere i dette nummeret av Hypertensjon ved Mori og Cowley har forholdt seg om den viktigste årsaken til nedsatt skader indusert av eksogene angiotensin II er en høyde i BP.,11 forfatterne tilført angiotensin II til rotter og deretter brukt en servo-kontroll teknikk for å opprettholde BP kontinuerlig i det normale området, slik at de kan sammenlignes med humbug og angiotensin II-infused kontroller.11 Rotter administrert angiotensin II utstilt juxtamedullary glomerular skade, tubulær nekrose, og interstitiell fibrose i ytre medullary regionen på nyrene. Dyr som har trykket ble kontrollert hadde en mindre (10% til 15%) grad av skade på grunn av nonpressor handlinger av angiotensin II., I dyr fylt med angiotensin II, var det også en mild glomerular skader i ytre cortex, som ikke ble forhindret ved å kontrollere BP av servo-kontroll-metoden.11

resultatene presentert i denne studien understreker betydningen av å senke systemisk BP som et middel for å beskytte nyrene. Dette vil trolig være mest viktig i forhold som nedsatt autoregulation er svekket., Normalt vil en økning i systemisk BP motvirkes av vasoconstriction av afferente arteriole og interlobular arterien, som hindrer overføring av økt systemisk presset til glomerular og peritubular kapillær senger. Imidlertid, nedsatt autoregulation er relativt ineffektive i ytre medulla, som står for hvorfor dette området er spesielt utsatt for press-indusert skade, og foreslår at dette var den viktigste stedet for skader i angiotensin II-infused rotter i undersøkelsen av Mori og Cowley.,11 Afferente arteriolar vasoconstriction i reaksjon på en økning i systemisk BP ser også ut til å være svekket i pasienter med kronisk nyresykdom, i svarte med hypertensjon og nyresvikt, og i diabetiker fag.5 evne til ACE-hemmere og ARBs til lavere systemisk press for å redusere overføring av press for å glomeruli, kombinert med muligheten av disse midlene for å ytterligere redusere glomerular blodtrykk ved å slappe av efferent arteriole, kan forklare mye av fordelen med disse agentene i disse forholdene., I tillegg er det faktum at autoregulation er svekket i nyre sykdom og diabetes kan også forklare hvorfor lavere BP målet nivåer har blitt anbefalt for disse siste forholdene er basert på resultater fra kliniske studier.1

mekanismen for nonpressor-mediert skade fra angiotensin II ikke var fastsatt i denne studien., En betydelig mulighet er at det ble formidlet av iskemi, fordi det er flere dyr modeller (f.eks, ciklosporin nefropati, obstruktiv nefropati, hypokalemic nefropati) som hypoksi er tenkt å være formidling av nyre skade, og i hvilken blokkere RAS har vist seg å være beskyttende.

noen regler er verdt å vurdere i forhold til studiet., For det første er det mulig at noen av de nonpressor-mediert nedsatt skader var også forårsaket av trykk-avhengige mekanismer, fordi servo-kontroll, var ikke i gang før i 18 timer etter infusjonen angiotensin II, og renal perfusjon press var høyere (7 mm Hg), selv om den ikke er statistisk sett, enn humbug-opererte kontroll. For det andre, design av studien, der nyrearteriestenose perfusjon trykket ble redusert til normale nivåer, kan ha vært forventet å øke noe nedsatt iskemi indusert av angiotensin II., Til slutt er det viktig å erkjenne at vurdering av nyre skade i undersøkelsen av Mori og Cowley11 involvert måling av brutto lesjoner bare. Det er kjent at angiotensin II kan også bidra til at små forandringer i nyre blodkarene, glomeruli, og tubulointerstitial områder,12 og målinger av arteriolar hypertrofi, intrarenal betennelse, og endotelceller omsetning ikke ble utført. Det har også blitt rapportert at angiotensin II-avhengige preglomerular fortykkelse oppstår uavhengig av BP i en modell av mild hyperurikemi.,13 I sin tur, nyere studier har antydet at utviklingen av disse preglomerular vaskulære lesjoner kan føre til utvikling av salt-sensitive hypertensjon.14 Derfor, mens renal utviklingen kan i stor grad avhenge av pressor-avhengige mekanismer av angiotensin II, andre ikke-pressor mekanismer som kalles angiotensin II påvirker nyrene kan ha betydelige langsiktige konsekvenser på BP og hjerte-og karsykdommer.

meninger uttrykt i denne redaksjonelle er ikke nødvendigvis redaktører eller av American Heart Association.,

Fotnoter