KLINISK FARMAKOLOGI
virkningsmekanisme
Linaclotide er strukturelt relatert til menneskelig guanylin og uroguanylin og fungerer som en guanylate cyclase-C (GC-C) agonist. Både linaclotide og dens aktive metabolitt binde seg til GC-C og handle lokalt på luminal overflaten av tarmens epitel. Aktivering av GC-C resulterer i en økning i både intracellulære og ekstracellulære konsentrasjoner av syklisk guanosinmonofosfat (cGMP)., Høyde i intracellulære cGMP stimulerer sekresjon av klorid og bikarbonat i tarmen lumen, hovedsakelig gjennom aktivering av cystisk fibrose transmembrane konduktans regulator (CFTR) ion-kanal, noe som resulterer i økt intestinal væske og økt transitt. I dyremodeller, linaclotide har vist seg å både akselerere GI transitt og redusere intestinal smerte.
I en dyr modell av visceral smerte, linaclotide redusert abdominal muskel sammentrekning og redusert aktivitet av smerte-sensing nerver ved å øke ekstracellulære cGMP.,
Pharmacodynamics
Mat Effekt
Ta LINZESS umiddelbart etter den høyt fett frokost resulterte i løsere avføring og en høyere krakk frekvens sammenlignet med å ta den i fastet tilstand . I kliniske studier, LINZESS var administrert på en tom mage, minst 30 minutter før frokost.
Farmakokinetikk
Absorpsjon
LINZESS er minimalt absorbert med ubetydelig systemisk tilgjengelighet etter oral administrasjon., Konsentrasjoner av linaclotide og dens aktive metabolitt i plasma er under grensen for kvantifisering etter orale doser av 145 mcg eller 290 mcg ble administrert. Derfor, standard farmakokinetiske parametere som arealet under kurven (AUU), maksimal konsentrasjon (Cmax), og half-life (t½) kan ikke beregnes.
Mat Effekt
Verken linaclotide eller dens aktive metabolitt som ble påvist i plasma etter administrering av LINZESS 290 mcg en gang daglig i 7 dager, både i den ikke-matet og matet tilstand i friske forsøkspersoner.,
Distribusjon
Gitt at linaclotide plasmakonsentrasjon følgende anbefalte orale doser er ikke målbar, linaclotide er ikke forventet å bli distribuert til vev til noen klinisk relevant grad.
Eliminering
Metabolisme
Linaclotide metaboliseres i mage-tarmkanalen til sin rektor, aktiv metabolitt av tap av terminalen tyrosin fraksjonen. Både linaclotide og metabolitten er proteolytically brytes ned i tarmen lumen til mindre peptider og naturlig forekommende aminosyrer.,
Utskillelse
Aktiv peptid recovery i avføringen prøver av fôret og fastet friske forsøkspersoner etter administrering av LINZESS 290 mcg en gang daglig i sju dager i gjennomsnitt om lag 5% (fastende) og om lag 3% (fed) og alt det som den aktive metabolitten.,
Spesifikke Populasjoner
Og Nedsatt Nedsatt leverfunksjon
Nyre-eller nedsatt leverfunksjon er ikke forventet å påvirke klarering av linaclotide eller den aktive metabolitten fordi linaclotide metabolisme oppstår i mage-tarmkanalen og plasma konsentrasjoner er ikke målbar i plasma etter administrering av anbefalt dosering.
legemiddelinteraksjoner Studier
Ingen narkotika legemiddelinteraksjoner studier har blitt utført med LINZESS. Systemisk eksponering av stoffet og aktiv metabolitt er ubetydelig etter oral administrasjon.,
Linaclotide samhandler ikke med cytokrom P450-enzym system basert på resultater av in vitro-studier. I tillegg, linaclotide ikke samhandle med felles efflux og opptak transportører (inkludert efflux transporter P-glykoprotein (P-gp)). Basert på disse in vitro-data ikke noe stoff bedøve vekselsvirkningene gjennom modulering av CYP-enzymer eller felles transportører er forventet.,
Kliniske Studier
Irritabel Tarm Syndrom Med Forstoppelse (IBS-C)
virkningen av LINZESS for behandling av symptomer på IBS-C ble etablert i to dobbelt-blind, placebo-kontrollert, randomisert, multisenter-studier hos voksne pasienter (Forsøk 1 og 2). Totalt 800 pasienter i Rettssaken 1 804 pasienter i Rettssaken 2 mottatt behandling med LINZESS 290 mcg eller placebo gang daglig og ble evaluert for effekt., Alle pasienter møtte Roma II-kriteriene for IBS og var nødvendig i løpet av 2-ukers baseline periode, for å oppfylle følgende kriterier:
- en mener magesmerter score på minst 3 på en 0-å-10-punkts numerisk skala
- mindre enn 3 fullført spontan avføring (CSBMs) per uke , og
- mindre enn eller lik 5 SBMs per uke.,
rettssaken design var identiske gjennom de første 12 uker, og deretter skilte seg bare i at Rettssaken 1 inkludert en 4-ukers randomisert uttak (RW) periode, og Rettssaken 2 fortsatte i 14 ekstra uker (totalt 26 uker) av dobbelt-blind behandling. Under prøvelser, pasienter fikk lov til å fortsette stabil doser av bulk avføringsmidler eller krakk myknere, men fikk ikke lov til å ta avføringsmidler, vismut, prokinetiske agenter, eller andre legemidler til behandling av IBS-C eller kronisk forstoppelse.
Effekten av LINZESS ble vurdert ved hjelp av generelle responder analyser og endring-frombaseline endepunkter., Resultatene for endepunkter var basert på opplysninger gitt daglig av pasienter i dagbøker.
4 primære effekten responder endepunkter var basert på en pasient blir en ukentlig responder for enten minst 9 av de første 12 ukene av behandlingen eller minst 6 av de første 12 ukene av behandlingen. For 9 av 12 uker kombinert primær-responder endepunkt, en pasient måtte ha minst en 30% reduksjon fra baseline i mener magesmerter, minst 3 CSBMs, og en økning på minst 1 CSBM fra start, er alle i samme uke, for minst 9 av de første 12 ukene av behandlingen., Hver av de 2 komponentene i 9 av 12 uker kombinert responder endepunkt, magesmerter og CSBMs, var også et primære endepunkt.
For 6 av 12 uker kombinert primær-responder endepunkt, en pasient måtte ha minst en 30% reduksjon fra baseline i mener magesmerter og en økning på minst 1 CSBM fra start, er alle i samme uke i minst 6 av de første 12 ukene av behandlingen. For å bli betraktet som en responder for denne analysen, pasienter ikke må ha minst 3 CSBMs per uke.,
virkningen resultater for 9 av 12 uker og 6 av 12 uker responder endepunktene er vist i Tabellene 3 og 4 henholdsvis. I begge studier, andelen av pasienter som var responders å LINZESS 290 mcg var statistisk signifikant høyere enn med placebo.,
Tabell 3: Effekt Responder Priser i de To Placebo-kontrollert IBS-C Prøvelser: Minst 9 av 12 Uker
Tabell 4: Effekten Responder Priser i de To Placebo-kontrollert IBS-C Prøvelser: Minst 6 av 12 Uker
I hvert forsøk, bedring fra baseline i abdominal smerte og CSBM frekvens ble sett i løpet av de første 12 uker av behandlingen perioder. For endring fra baseline i 11-punkts magesmerter skala, LINZESS 290 mcg begynte å skille fra placebo i den første uken. Maksimal effekter ble sett på uker 6 -9 og ble opprettholdt helt til slutten av studien., Det betyr behandling forskjell fra placebo i uke 12 var en reduksjon i smerte score på ca 1.0 punkt i både studier (ved hjelp av en 11-punkts skala). Maksimal effekt på CSBM frekvens skjedd i løpet av den første uken, og for endring fra baseline i CSBM frekvens i uke 12, forskjellen mellom placebo og LINZESS var ca 1,5 CSBMs per uke i begge studier.,
I hvert forsøk, i tillegg til forbedringer i abdominal smerte og CSBM frekvens i løpet av de første 12 ukene av behandlingen perioden, forbedringer ble observert i følgende når LINZESS ble sammenlignet med placebo: SBM frekvens , krakk konsistens og mengde sliter med avføring .
i Løpet av 4-ukers randomisert perioden uttak i Rettssaken 1, pasienter som fikk LINZESS i løpet av 12 ukers behandling perioden ble re-randomisert til å motta placebo eller continuetreatment på LINZESS 290 mcg., I LINZESS pasienter behandlet med re-randomisert til placebo, CSBM frekvens og mage-smerter alvorlighetsgraden tilbake mot baseline innen 1 uke og ikke resultere i forverring i forhold til baseline. Pasienter som fortsatte på LINZESS opprettholdt sin respons på behandlingen i løpet av ytterligere 4 uker. Pasienter på placebo som ble utvalgt til å LINZESS hadde en økning i CSBM frekvens og en nedgang i abdominal smerte nivåer som var lik nivåene som er observert hos pasienter som tar LINZESS under behandlingen perioden.,
Kronisk Idiopatisk Forstoppelse (CIC)
virkningen av LINZESS for behandling av symptomer på CIC ble etablert i to dobbelt-blind, placebo-kontrollert, randomisert, multisenter kliniske studier hos voksne pasienter (Forsøk 3 og 4). Totalt 642 pasienter i Rettssaken 3 og 630 pasienter i Rettssaken 4 mottatt behandling med LINZESS 145 mcg, 290 mcg, eller placebo gang daglig og ble evaluert for effekt. Alle pasienter møtte endret Roma II-kriteriene for funksjonell forstoppelse., Endret Roma II-kriteriene var mindre enn 3 Spontan Avføring (SBMs) per uke og 1 av følgende symptomer i minst 12 uker, som trenger ikke å være sammenhengende i de foregående 12 måneder:
- Straining under større enn 25% av tarm bevegelser
- Klumpete eller hard avføring i løpet av mer enn 25% av tarm bevegelser
- Følelse av ufullstendig evakuering under større enn 25% av tarm bevegelser
Pasientene ble også pålagt å ha mindre enn 3 CSBMs per uke og mindre enn eller lik 6 SBMs per uke i løpet av en 2-ukers baseline periode., Pasienter ble ekskludert hvis de oppfylte kriteriene for IBS-C eller hadde fecal forstoppelse som kreves legevakten behandling.
rettssaken design var identiske gjennom de første 12 uker. Rettssaken 3 også inkludert en ekstra 4-ukers randomisert uttak (RW) periode. Under prøvelser, pasienter fikk lov til å fortsette stabil doser av bulk avføringsmidler eller krakk myknere, men fikk ikke lov til å ta avføringsmidler, vismut, prokinetiske agenter eller andre rusmidler for å behandle kronisk forstoppelse.
virkningen av LINZESS ble vurdert ved hjelp av en responder-analyse og endring fra baseline endepunkter., Resultatene for endepunkter var basert på opplysninger gitt daglig av pasienter i dagbøker.
EN CSBM responder i CIC studier ble definert som en pasient som hadde minst 3 CSBMs, og en økning på minst 1 CSBM fra baseline i en gitt uke i minst 9 uker ut av 12 ukers behandling perioden. Den CSBM responder priser er vist i Tabell 5. Under de enkelte dobbelt-blind, placebo-kontrollerte studier, LINZESS 290 mcg ikke konsekvent tilby ytterligere klinisk meningsfull behandling fordel i forhold til placebo enn det som er observert med LINZESS 145 mcg dose., Derfor 145 mcg dose er anbefalt dose. Kun data for godkjent 145 mcg dose av LINZESS er presentert i Tabell 5.
I Forsøk 3 og 4, er andelen pasienter som ble CSBM respondenter var statistisk signifikant høyere med LINZESS 145 mcg dose enn med placebo.
Tabell 5: Effekt Responder Priser i de To Placebo-kontrollert CIC Prøvelser: Minst 9 av 12 Uker
CSBM frekvens nådd maksimalt nivå i løpet av uke 1, og ble også vist i løpet av 12 ukers behandling periode i Rettssaken 3 og Rettssaken 4., For gjennomsnittlig endring fra baseline i CSBM frekvens i uke 12, forskjellen mellom placebo og LINZESS var ca 1,5 CSBMs.
i gjennomsnitt, pasienter som fikk LINZESS over 2 studier hadde betydelig større forbedringer sammenlignet med pasienter som fikk placebo i avføring frekvens (CSBMs/uke og SBMs/uke), og krakk konsistens (målt ved BSFS).,
I hvert forsøk, i tillegg til forbedringer i CSBM frekvens i løpet av de første 12 ukene av behandlingen perioden, forbedringer ble observert i hver av de følgende når LINZESS ble sammenlignet med placebo: SBM frekvens , krakk konsistens og mengde sliter med avføring .
i Løpet av 4-ukers randomisert perioden uttak i Rettssaken 3, pasienter som fikk LINZESS i løpet av 12 ukers behandling perioden ble re-randomisert til å motta placebo eller fortsette behandling på samme dose av LINZESS tatt under behandlingen perioden., I LINZESS pasienter behandlet med re-randomisert til placebo, CSBM og SBM frekvens tilbake mot baseline innen 1 uke og ikke resultere i forverring i forhold til baseline. Pasienter som fortsatte på LINZESS opprettholdt sin respons på behandlingen i løpet av ytterligere 4 uker. Pasienter på placebo som ble utvalgt til å LINZESS hadde en økning i CSBM og SBM frekvens lik nivåene som er observert hos pasienter som tar LINZESS under behandlingen perioden.,
En 72 mcg dose av LINZESS ble etablert i en randomisert, dobbelt-blind, placebo-kontrollert, multisenter-studie hos voksne pasienter (Trial 5). Totalt 1223 pasienter fått behandling med LINZESS 72 mcg eller placebo gang daglig og ble evaluert for effekt. Alle pasienter møtte endret Roma III kriteriene for funksjonell forstoppelse. Rettssaken 5 var identisk Prøvelser 3 og 4 gjennom de første 12 uker., Effekten av 72 mcg dose ble vurdert ved hjelp av en responder analyse der en CSBM responder ble definert som en pasient som hadde minst 3 CSBMs, og en økning på minst 1 CSBM fra baseline i en gitt uke i minst 9 uker ut av 12 ukers behandling perioden, som var den samme som den som er definert i Forsøk 3 og 4. Responsen priser for CSBM responder endepunkt var på 13% for LINZESS 72 mcg og 5% for placebo. Forskjellen mellom LINZESS 72 mcg og placebo var 9% (95% CI: 4.8%, 12.5%).
En separat analyse ble utført ved bruk av en alternativ CSBM responder definisjon., I denne analysen en CSBM responder ble definert som en pasient som hadde minst 3 CSBMs, og en økning på minst 1 CSBM fra baseline i en gitt uke i minst 9 uker ut av 12week behandling periode og minst 3 av de siste 4 ukene av behandlingen perioden. Responsen priser for alternative CSBM responder endepunkt var 12% for LINZESS 72 mcg og 5% for placebo. Forskjellen mellom LINZESS 72 mcg og placebo var 8% (95% CI: 3.9%, 11.5%).