Scientists have uncovered a genetic mutation that links to the rare Mitchell disease.,
Et team av forskere ledet av Dr. Hugo Bellen ved Baylor College of Medicine, etterforsker ved Jan og Dan Duncan Nevrologiske Research Institute ved Texas Children ‘ s Hospital og også et Howard Hughes Medical Institute etterforsker, og hovedforfatter, Hyunglok Chung, postdoktorstipendiat i Bellen lab, har oppdaget at en mutasjon i et gen som fører til Mitchell sykdom.
Men, har de også oppdaget at genet var ikke arvelig, men var faktisk en ny mutasjon.,
Ikke arvet genet mutasjon
En pasient med nevrologiske symptomer registrert i Udiagnostisert Sykdommer Nettverk (UDN), og viser med en uidentifisert sen-utbruddet nevrodegenerativ lidelse.
Bellen sa: «På sammenligning av pasientens og foreldrenes DNA, team identifisert en mutasjon i pasienten som resulterte i en enkelt aminosyre substitusjon (N237S) i ACOX1 protein., Denne endringen ble bare sett på pasienten og ikke var til stede i en av foreldrenes DNA, noe som indikerer at pasienten hadde en de novo, eller nye, mutasjon i dette genet
«Med hjelp av online gen-matching tool GeneMatcher, vi fant to pasienter som hadde samme ny mutasjon i ACOX1 genet.»
Alle tre pasienter, som varierte fra 3 til 12 år gammel på den tiden av sykdom utbruddet, var bemerkelsesverdig lik kliniske funksjoner, inkludert degenerasjon av perifere nerver som forårsaket et progressivt tap av mobilitet og hørsel., De tre personene hadde identisk gen-varianter, en klar indikasjon på at ACOX1 dysfunksjon sannsynlig var årsaken til symptomene.
En medisinsk mysterium
Den slutning at en ACOX1 mutasjon var knyttet til Mitchell sykdom i utgangspunktet forbløffet forskerne., Den eneste kjente ACOX1-relaterte lidelse som er beskrevet i den medisinske litteraturen på den tiden presentert tidligere i barndommen, med kramper, alvorlig kognitiv svikt, nevro-betennelse og akkumulering av meget lang kjede-fettsyrer i plasma og, enda viktigere, var forårsaket av mangel på ACOX1 protein – ingen av dem som var sant for disse tre pasienter.
«hjernen har store mengder av lipider, som er avgjørende for riktig funksjon av nervesystemet., Unormal fordelingen av lipider i hjernen og perifere nervesystemet er forbundet med flere nevrodegenerativ sykdom,» Bellen sa.
genet ACOX1 er involvert i lipid sammenbrudd. Den produserer et enzym som kalles Acyl-CoA oksidase 1 som starter en serie av reaksjoner som brytes ned meget lang kjede-fettsyrer i små intracellulære organeller kalt peroxisomes.,
Frukt fluer bidra til å løse Mitchell sykdom
laget som brukes frukt flyr til å forstå problemet, med Chung å oppdage at ACOX1 protein er rikelig og kritisk for vedlikehold av glia, celler som støtter nevroner.
for Å få en bedre forståelse av hvordan ACOX1 varianter påvirke funksjonen av glia, de genererte to mutant fly linjer, den første manglet både kopier av ACOX1 genet og den andre, gjennomført substitusjon mutasjon (N237S) funnet i en av de ACOX1 gener i Mitchell pasienter med sykdom.,
Chung sa: «Flyr mangler ACOX1 etterlignet symptomene på ACOX1 mangel på mennesker, inkludert forhøyede nivåer av meget lang kjede-fettsyrer sammen med dramatisk tap av glia og nevroner og gradvis svekket neuronal funksjon. Når vi redusert syntese av meget lang kjede-fettsyrer i disse flyr ved administrering av narkotika bezafibrate, observerte vi en betydelig forbedring i livsløp, syn, motorisk koordinasjon og neuronal funksjon, trekker forhøyede nivåer av disse lipider og deres overdreven opphopning i glia som en viktig bidragsyter.,»
forskerne foreslår at bezafibrate kunne tilby en ny terapeutisk avenue for pasienter.
To forskjellige terapeutiske strategier
I motsetning til tap av ACOX1, innføring av aminosyre substitusjon (N237S) i ACOX1 genet resulterte i en hyperaktiv ACOX1 protein.
Vanligvis, oversikt over meget lang kjede-fettsyrer ved enzymatisk virkningen av ACOX1 produserer små mengder svært reaktive oksygen arter, men glial cells raskt nøytralisere dem., Imidlertid, i Mitchell ‘ s sykdom, hyperaktiv ACOX1 produserer store mengder av giftige reaktive oksygen arter, som fører til ødeleggelse av glia og deres nærliggende nerveceller.
Den skadelige effekter på grunn av hyperaktiv ACOX1 var potently reversert med antioksidant N-acetyl cystein amide (NACA). Imidlertid, NACA ikke undertrykke den letalitet eller toksiske effekter på fluer som manglet ACOX1, en klar indikasjon på at de to sykdommer handle via helt forskjellige veier, og måtte bli behandlet med to forskjellige terapeutiske strategier.,
Bellen sa: «Denne studien er et godt eksempel på hvordan kombinere UDN er unikt team vitenskap tilnærming med makt av bananflue genetikk er å tilrettelegge for rask og fenomenal fremgang på sjeldne sykdommer forskning. Vi tar på tilfeller av pasienter med tilstander aldri beskrevet før, avdekke nye sykdommer, og finne definitive molekylær diagnose for dem. Vi gjør betydelige fremskritt i for å avdekke årsakene til disse roman sykdommer og raskt identifisere og teste lovende nye behandlingstilbud.,
«Vi har nå identifisert mer enn 25 sykdom som forårsaker gener i løpet av de siste tre årene – en oppgave som vanligvis tar mange år.»
– >
