Multidrug Resistance Mutasjon (MDR1)

Hva er Multidrug Resistance Mutasjon (MDR1)?

ordet mutasjon viser til en endring i et dyrs genetiske kode. Uttrykket «multidrug resistance mutasjon 1 (MDR1)» refererer til en bestemt mutasjon som kan oppstå i et gen som kalles MDR1 genet, også kjent som ABCB1-genet.

Mange reindriftens raser (som oftest Collies og Australian Shepherd) har en mutasjon i MDR1 genet som gjør dem mer følsomme for negative virkninger av visse medisiner. Disse stoffene inkluderer flere antiparasitic agenter (når gitt ved høye doser), den antidiarrheal agent loperamide (Imodium®), og flere kreft medisiner. Hunder med MDR1 mutasjoner vil vise negative effekter av disse stoffene i doser som er lett tolerert av hunder uten mutasjon.,

Hvorfor er MDR1 genet kalles en multidrug resistance gen hvis det faktisk gjør dyrene mer sensitive til et stoff?

MDR1 genet koder for produksjonen av et protein kalt p-glykoprotein. Dette proteinet ble opprinnelig funnet i kreftceller. Under forskning, ble det funnet at noen linjer av kreft celler er resistente mot kjemoterapi som er effektive mot andre kreft celler. Videre testing viste at disse resistente celle linjer inneholdt et protein som kalles p-glykoprotein, som satt på celle membran av disse kreftceller og pumpet kjemoterapi narkotika ut av cellen., På denne måten, p-glykoprotein hjalp kreft celler motstå virkninger av kjemoterapi narkotika.

Over tid, ble det funnet at selv normale, friske celler inneholder p-glykoprotein. Dette proteinet fungerer som en pumpe i normale celler, akkurat som det gjør i kreftceller, og bidrar til å fjerne kjemikalier og mulige giftstoffer fra cellen., P-glykoprotein spiller en spesielt viktig rolle i blod-hjerne-barriere som bidrar til å holde medisiner og kjemikalier i blodet fra å komme inn i hjernen.

I dyr med to funksjonelle kopier av MDR1 genet, en normal p-glykoprotein-systemet hjelper gjør dyrene mer motstandsdyktig mot virkningene av vanlige medisiner. Faktisk, det har blitt vist at dyr med to funksjonelle kopier av MDR1 genet krever høyere nivåer av anti-anfall medisiner som dyr med ett eller to muterte kopier av genet.,

I dyr med to muterte kopier av MDR1 genet, men p-glykoprotein som er produsert er unormal. Uten en funksjonell p-glykoprotein-systemet, medisiner kan nå høyere nivåer innen celle-og derfor er disse hundene er mer følsomme for visse legemidler.

Hvordan gjøre virkninger av rusmidler forskjellige dyr med MDR1 mutasjonen?

MDR1 bedøve mutasjon demonstrerer sine mest betydelige virkninger på nivå av blod-hjerne-barrieren. Begrepet «blod-hjerne-barrieren» er brukt for å beskrive en filtrering mekanisme som holder visse blod-baserte stoffer fra å komme inn i hjernevevet., Hos hunder som har MDR1 mutasjonen, defekt p-glycoproteins tillate høyere nivåer av rusmidler for å komme inn i hjernen, øke nevrologiske virkninger av enkelte medisiner.

Ivermectin og andre beslektede stoffer (milbemycin, selamectin) er ofte brukt i forebygging og behandling av parasitter. De er vanlige komponenter i de fleste hund hjerteorm preventives. Ved lave doser, slik som de som brukes i hjerteorm forebygging, ivermectin er trygg selv for hunder med MDR1 mutasjonen., Ved høye doser, men, slik som de som brukes i behandling av parasitter som demodectic skabb, ivermectin kan føre til nevrologiske effekter hos hunder med MDR1 mutasjonen.

Loperamide (Imodium®) er et annet stoff med potensielle nevrologiske effekter hos hunder med MDR1 mutasjonen. Dette stoffet påvirker ikke hjernen i de fleste hunder, på grunn av p-glykoprotein evne til å pumpe stoffet ut av hjernen. Hunder med MDR1 mutasjonen, derimot, kan oppleve nevrologiske virkninger fra loperamide.,

Beroligende midler, slik som de ofte gitt som komponenter i en balansert bedøvelse protocol (acepromazine, butorphanol), viser kanskje også sterkere effekter på hunder med MDR1 mutasjonen. Dette er en svært subtil forskjell i grad av sedasjon og varighet av sedasjon., Disse hundene kan fortsatt motta typisk bedøvende legemidler trygt, men veterinærer kan velge å bruke lavere doser hos hunder som er mistenkt eller kjent for å ha en MDR1 mutasjonen.

Kjemoterapi medikamenter kan også utløse mer alvorlige bivirkninger hos hunder med MDR1 mutasjonen. Disse effektene kan være gastrointestinal toksisitet og benmargssuppresjon, selv ved lave doser.

Hvordan virker en hund utvikle en MDR1 mutasjonen?

MDR1 mutasjonen innebærer en sletting av fire base-par i den genetiske koden til hunden., Dette sletting resultater i protein som er kodet av dette genet, p-glykoprotein, være unormalt kort.

Hver hund arver to kopier av MDR1 genet – én kopi fra hver av foreldrene. Hvis en hund arver et defekt eksemplar av gen fra hver av foreldrene, mangel på normal p-glykoprotein produksjon vil føre til den observerte virkninger av MDR1 mutasjonen. Hunder som arver bare en unormal MDR1 genet kan også vise mild virkninger, selv om de vil være mindre alvorlig enn en hund motta to unormal kopier av genet.

Hva er sannsynligheten for at hunden min er påvirket av MDR1 mutasjonen?,

MDR1 mutasjonen er vanligvis sett i reindriftens raser. Effekten av mutasjoner varierer i alvorlighetsgrad, avhengig av om hunden bærer en eller to kopier av mutasjonen,

Det er anslått at ca 75% av renrasede Collies er berørt av denne mutasjonen. Australian Shepherd har en noe lavere forekomst, med bare 50% blir påvirket til en viss grad. Blandet rase hundene av reindriftens avstamning har en 35% sjanse for å bære ett eller flere muterte kopier av genet, mens bare 10% av Shelties er berørt., Andre reindriftens raser, blant annet Border Collies, engelsk Gjetere, tysk Hyrder, og Old English Sheepdogs, har en mindre enn 5% sjanse til å bære et defekt eksemplar av MDR1 genet.