PMC (Norsk)

Graves sykdom er en vanlig lidelse med en årlig forekomst hos kvinner i én per 1000 innbyggere. I tillegg til hypertyreose, klinisk engasjement i øynene utvikler seg i 25% til 50% av personer med Graves sykdom.1 Den årlige insidens av Graver ophthalmopathy (GÅ) i kvinner er ca 16 i 100 000, og i tre menn i 100,000., Selv om noen pasienter med GÅ opplever bare mild okulær ubehag, ca 5% har alvorlig ophthalmopathy, inkludert overdreven chemosis, proptosis, eller til og med tap av syn.

Den kliniske symptomer og tegn på GO kan forklares mekanisk ved avvik mellom det økte volumet av den hovne orbital vev og fast volum av den benete bane.1 utvidet orbital vev fortrenge verden fremover og hindre venøs utstrømningen fra bane., Disse endringene, sammen med den lokale produksjonen av cytokiner og andre formidlere av betennelse, resultere i smerter, proptosis, periorbitalt ødem, konjunktival injeksjon, og chemosis.

Beregnede tomografiske skanner viser at de fleste pasienter med GO har utvidelsen av både orbital fett rom og extraocular muskler (Figur 1), og at andre ser ut til å ha engasjement for kun fettvev (Figur 2) eller extraocular muskel (Figur 3)., Den extraocular muskelcellene er intakt i begynnelsen, aktiv stadier av sykdommen, noe som tyder på at de selv ikke mål av autoimmune angrep. Snarere, utvidelse av extraocular muskel organer resultater fra en opphopning innenfor perimysial bindevev av hydrofile glycosaminoglycans, spesielt hyaluronsyre, med tilhørende ødem.1 I senere stadier av sykdommen, å løse inflammatorisk prosess i musklene kan forlate dem fibrotic og med okulær forskyvning.,

Alvorlighetsgraden av proptosis ser ut til å være tettere knyttet til orbital adipose-og bindevev volum enn å muskelvolum.,2 Dette utvidet adipose vev volum resultater fra begge hyaluronic syre–relaterte ødem og fremveksten av en befolkning på nylig differensiert fett celler innenfor disse vev.3

I GÅR, den karakteristiske histologic endringer i orbital vev som er skissert ovenfor tyder på at orbital fibroblast utgjør cellen. Men, i stedet for å være en homogen befolkning av celler, fibroblaster utstilling bemerkelsesverdig fenotypiske forskjeller som finnes., En sub-populasjon av disse cellene kan produsere hyaluronsyre og inflammatorisk prostanoids; andre celler (kalt «preadipocyte fibroblaster» eller «preadipocytes») kan skille i modne adipocytter. Den tidligere subpopulasjon er funnet i bindevev investere extraocular muskler, og den siste, preadipocytes, er funnet hovedsakelig i orbital fett batterirommet., Disse fenotypiske forskjeller mellom fibroblaster i bane kan bidra til å forklare hvorfor noen pasienter med GO har dominerende øye muskel sykdom (om enn med enkelte bevis opphopning av fett i musklene), og andre har utvidelsen av fettvev rom som den store sykdommen har.4

Fibroblaster også ha et bredt utvalg av vev-spesifikke phenotypes, som trolig påvirker tilsynelatende selektiv involvering av huden av den fremre lavere ben, betegnet skjoldbruskkjertel («pretibial») dermopathy., Denne tilstanden er tydelig i ca 15% av Gravene pasienter som har alvorlig GÅ og er mye mindre vanlig i Graver hypertyreose samlet. Faktisk, dette funnet er en klinisk markør av alvorlig ophthalmopathy.5 histologic endringer i subdermal bindevev i skjoldbruskkjertelen dermopathy vises ligner på dem som er innenfor GÅ-bane, men uten økning i fettvev volum.

Tidlige studier av orbital fibroblaster fokusert på cytokiner, deres effekter på orbital fibroblaster biologi, og fenotypiske forskjeller mellom fibroblaster fra bane og huden.,1 For eksempel, orbital fibroblaster som behandles med interferon-γ-eller leukoregulin produsere høye nivåer av hyaluronsyre, men på samme måte behandlet dermale fibroblaster produsere bare små mengder.6 nyere studier har sentrert på spesielt følsomme for orbital fibroblaster til induksjon av CD40 av interferon-γ-behandling. Denne reseptoren er en viktig B-lymfocytt aktivator som er bundet av CD154, en reseptor uttrykt ved høye nivåer av T-lymfocytter., CD40/CD154 ligation årsaker fibroblaster å produsere flere meklere av betennelse, inkludert interleukin (IL)-1, IL-6 og IL-8, og til å produsere høye nivåer av hyaluronsyre.7

Preadipocyte fibroblaster viser også regionale forskjeller i uttrykk av adipocyte-spesifikke gener, og de varierer i deres adipogenic potensial; peroxisome proliferator-aktivert reseptor (PPAR)-γ-agonister forbedre differensiering av preadipocyte fibroblaster fra subkutan nettsteder, men de fra omental nettsteder er refraktære til disse midlene.,8 studier av slike depot-spesifikke forskjeller i fibroblast fenotypen kan bidra til å forklare hvorfor pasienter med GO har utvidet orbital adipose vev, uten tegn på involvering av andre fettvev depoter, og hvorfor den lavere ben er oftere rammet enn andre hud regioner.

I tillegg til disse fenotypiske forskjeller mellom fibroblaster, unike anatomiske funksjoner av bane og nedre ekstremiteter synes å være klinisk viktig i Graver sykdom.,9 Den ubøyelige benete bane predisposes til komprimering av lavtrykk venøs tv, økende retrobulbar press og periorbitalt ødem. På samme måte, langvarig stående bidrar til å inngå kompromisser på tv i nedre ekstremiteter, mest sannsynlig bidra til den avhengige ødem sett i skjoldbruskkjertelen dermopathy. Videre, individuelle anatomiske variasjoner, for eksempel i form av baner eller variasjoner i venøs eller lymfekar, kan plassere noen personer med Graves sykdom på særskilt risiko for utvikling av alvorlig GÅ eller dermopathy.,

lukk kliniske forholdet mellom Graver hypertyreose og GO10 og korrelasjonen mellom skjoldbrusk-stimulerende autoantistoffer nivåer og klinisk aktivitet av GO11 tyder på at immunoreactivity mot thyrotropin reseptor (TSHR) kan ligge til grunn for begge forhold. Konseptet som TSHR-å uttrykke orbital fettvev kan være målrettet i GÅR utviklet seg fra tidlige studier som viser thyrotropin (TSH) binding til marsvin adipose og retro-orbital vev, eller svin orbital bindevev membraner., Uttrykk av denne reseptoren i menneskelig fettvev ble først foreslått av studier som viser regulering av lipolyse av fysiologiske nivåer av TSH i menneskets fosterutvikling og nyfødte adipocytter, men ikke i voksen adipocytter.12 Disse resultatene innblandet TSH og dets reseptor i normal regulering av varmeproduksjon i tidlig postnatal liv.

En forutsetning for involvering av TSHR som en autoantigen i GÅR er at dette proteinet uttrykkes i berørte orbital vev. Studier som tar sikte på å identifisere TSHR i orbital vev har blitt utført ved flere laboratorier ved hjelp av mange ulike tilnærminger., Resultatene av disse studiene var generelt avtalen, og viste tilstedeværelse av TSHR mRNA og protein i orbital fettvev prøver og avledede kulturer fra pasienter med GÅ og fra pasienter uten å GÅ.13-15 Imidlertid flere studier viste at nivåene av TSHR er faktisk høyere i orbital fettvev fra pasienter med GO enn fra pasienter uten å GÅ, noe som tyder på at økt TSHR uttrykk i bane kan være involvert i sykdommen utvikling.,16 Dette konseptet er videre støttet av å finne en positiv sammenheng mellom å GÅ pasientenes TSHR mRNA-nivåer i orbital adipose vev excised under dekompresjon kirurgi og pasientenes kliniske aktivitet score.17 på samme måte, TSHR ser ut til å være mer rikelig i pretibial dermopathy enn i normal pretibial hud.9

Et forhold mellom adipogenesis og TSHR uttrykk vises også til å være til stede i kulturer av orbital preadipocyte fibroblaster som gjennomgår in vitro-differensiering., Nivåer av TSHR mRNA, samt leptin og adiponektin mRNA (koding gener uttrykkes kun av modne adipocytter, her brukt som markører av differensiering), er omtrent ti ganger større enn høyere i kulturer som inneholder modne adipocytter enn i udifferensierte kulturer.18,19 Tilsvarende uttrykk av disse genene er økt i orbital fettvev prøver fra GÅ pasienter, sammenlignet med normal vevsprøver, og signifikante positive sammenhenger som finnes mellom mRNA-nivåer tilsvarende TSHR og de koding leptin og adiponektin.,20 Tatt sammen, og disse resultatene tyder på at adipogenesis er forbedret i baner av pasienter med GÅ, og at økt TSHR uttrykk er en konsekvens av denne prosessen.

Den eneste dyr modell av Graves sykdom som okulære endringer som tyder på GO har blitt rapportert, var utviklet av Mange og tilknyttede selskaper.21 De overført til mus T-celler fra syngeneic dyr som hadde blitt vaksinert med en TSHR fusion protein eller vaksinert med TSHR cDNA., Tyroiditt og anti-TSHR antistoffer ble rapportert i disse dyrene, men hypertyreose ikke forekomme, og skjoldbrusk-stimulerende autoantistoffer ble ikke produsert, begrense undersøkelsen er nytten som en dyr modell av Graves sykdom. Men forfatterne beskrevet vev ødem, dissosiasjon av muskel fiber, minimal lymfatisk infiltrasjon, og tilstedeværelsen av TSHR immunoreactivity innen orbital adipose vev i de fleste vaksinert dyr. Dessverre, selv om det histopathologic funn dukket opp lovende, men ingen av de karakteristiske kliniske tegn til å GÅ utviklet i mus., Av særlig interesse er en fersk artikkel av disse forfatterne som de stilte spørsmål ved gyldigheten av skjoldbrusk-og okulære endringer som er rapportert i tidligere studier.22 Likevel, de delvis lykkes med denne modellen tyder på at overføring av TSHR-primet T-celler kan ha potensial for induksjon av okulære sykdom og støtter konsept som TSHR kan være en viktig orbital autoantigen.,

Nyere studier av Pritchard og associates23 vist at fibroblaster fra pasienter med Graves sykdom er aktivert av immunglobuliner (IgG) fra de samme giverne til å syntetisere molekyler som stimulerer til infiltrasjon av aktiverte T-celler i områder med betennelse. Denne prosessen er mediert gjennom insulin-like growth factor 1 reseptor (IGF-1R), noe som tyder på at pasienter med GO har sirkulerende autoantistoffer rettet mot denne reseptoren.,24 IgG-stimulert aktivering av denne reseptoren ikke, men synes å være begrenset til fibroblaster fra bane og pretibial huden fordi fibroblaster hentet fra ulike områder i disse Gravene pasienter oppførte seg på samme måte. Disse funnene tyder på at IGF-1R kan representere en annen autoantigen i Graver sykdom, med en viktig rolle i lymfocytt-handel., Den relativt begrenset involvering av bane og pretibial hud i extrathyroidal manifestasjoner av Graves sykdom kan forklares delvis ved spesiell følsomhet av fibroblaster fra disse nettstedene til stimulering av cytokiner og andre immunologiske faktorer.

Hvis man kunne forutsi pasienter med Graves hypertyreose i hvem betydelig okulære komplikasjoner ville utvikle disse pasientene kunne bli tilbudt tidlig behandling med midler som ikke egner seg for pasienter med lavere risiko., I fremtiden, hud biopsi prøver fra pasienter med Graves sykdom kan gi nyttig informasjon om aktiviteten i pasientenes orbital vev. Men for at denne prediktiv test for å bli utviklet, kjennetegn må være identifisert i disse vev eller avledede celle kulturer som skiller Graver pasienter som senere utvikle GÅR fra de som ikke gjør det. Flere in vitro-reaksjoner av dermale fibroblaster fra Graver pasienter har faktisk vist seg å avvike fra det normale, inkludert utarbeidelse av immunmodulerende molekyler i respons på behandling med Graver IgG.,23 Men ingen har beskrevet hittil skiller undergrupper av Graver pasienter med eller uten å GÅ. Dette støtter konsept som miljø-eller mekaniske faktorer, som for eksempel vev traumer eller orbital form og volum, kan være viktig i okulær sykdom utvikling.9

råd til å slutte å røyke danner midtpunktet av pasient rådgivning for forebygging av GO. Nåværende eller tidligere røykere utgjør 64% av Gravene pasienter med GÅ, 48% av de uten overt GÅ, og bare 28% av friske personer.,25 I tillegg, røyking er sterkt assosiert med utvikling av mer alvorlige GÅ,26 med svikt av immunsuppressiv behandling,27 og med forverring av GÅ etter radioiodine terapi for store. Disse effektene ser ikke ut til å være relatert til atferdsendringer knyttet store eller for forskjeller i alder, kjønn, eller pedagogisk bakgrunn av røykere sammenlignet med ikke-røykere.,26 Selv om mekanismene bak denne foreningen fortsatt uklare, bidragsytere kan omfatte virkninger av orbital hypoksi og effekten av frie radikaler i tobakksrøyk på orbital fibroblast spredning.28 Røykere har lavere nivåer av IL-1 reseptor antagonister enn de som ikke røyker, noe som kan påvirke orbital sykdommen prosessen.29 Tydelig, sterk sammenheng mellom røyking og GÅ innehar viktige ledetråder for å patogenesen av denne lidelsen.,

bruk av forebyggende kortikosteroider samtidig med radioiodine terapi for Graver hypertyreose har også blitt rapportert til å forhindre progresjon av å GÅ i pasienter med eksisterende øyesykdom.10 Det teoretiske underlaget for dette konseptet er at ødeleggelsen av skjoldbrusk vev av radioiodine kan resultere i utslipp av TSHR, noe som kan forsterke immunforsvaret rettet mot dette antigenet på orbital celler. Faktisk, nivåer av TSHR-anvist autoantistoffer i omløp har vist seg å øke umiddelbart etter radioiodine terapi.,30 Bartalena og associates10 sammenlignet øye endringer i hyperthyroid pasienter randomisert til å motta radioiodine, methimazole alene, eller begge radioiodine og samtidig forebyggende prednisone. Disse etterforskerne fant at øye sykdommen forverret seg i løpet av seks måneder i 15% av pasientene som fikk radioiodine terapi, i 2,7% av pasientene mottar bare antithyroid rusmidler, og ingen av de pasienter som mottar både radioiodine og prednisone. Blant pasienter som øyet status forverret etter radioiodine terapi, 74% hadde forhåndsdefinert GÅ, og de fleste var røykere., Selv om øyet endringer i stor grad var mild og tilbake til baseline innen to til tre måneder i 65% av tilfellene, åtte pasienter (5%) i radioiodine gruppe som kreves ytterligere terapi for okulær sykdom. Forfatterne konkluderte med at noen forverring av GÅ etter radioiodine terapi kan forebygges ved samtidig behandling med kortikosteroider, og at dette bør tas i betraktning hos pasienter med eksisterende GÅ, spesielt hvis de er røykere.

Flere roman tilnærminger til behandling av GÅ følger logisk fra den nåværende forståelse av patogenese (Figur 4)., Studier fra flere laboratorier understreker patogene rolle av både Th-1–og type macrophage-avledet cytokiner i tidlig sykdom patogenesen.31 Derfor, monoklonale antistoffer som er rettet mot proinflammatory cytokiner og chemokines kan holde bestemte lover. Spesielt, biologiske agenter som blokkerer tumor nekrose faktor (TNF)-α (infliximab, adalimumab, etanercept eller) eller IL-1 reseptor (anakinra) er attraktive teoretiske valg., Disse midlene er effektiv hos pasienter med revmatoid artritt og Crohns sykdom terapi, og de er under etterforskning for behandling av slike ulike forhold som uveitt, sarkoidose, interstitiell lungesykdom, pode-mot-vert sykdom, og Sjögren syndrom. Imidlertid, selv om disse stoffene har revolusjonert behandling av flere immun-mediert inflammatoriske sykdommer, det er økende bevis for at TNF-hemming er forbundet med alvorlige bivirkninger. Særlig viktig er flere rapportert om tilfeller av alvorlige infeksjoner, inkludert reaktivering av Mycobacterium tuberculosis.,32 I tillegg, lymfom, demyeliniserende lidelser, hepatotoxicity, aplastisk anemi, og lupus-lignende syndrom har blitt beskrevet i forbindelse med TNF-α-antagonister. I fremtiden, anvendelse av kunnskap om genetisk variasjon og TNF/TNF-reseptor polymorfismer kan hjelpe i målretting av anti–TNF-α-behandling til pasienter som mest sannsynlig kommer til å ha nytte og minst sannsynlighet for å ha negative effekter.,

Montering bevis for deltakelse av autoantistoffer rettet mot TSHR og IGF-1R i GO11,24 tyder på at blokkering av tidlige faser av B-celle modning som involverer CD20 ligation kan være gunstig. En foreløpig tilgjengelig biologisk-agent som kan studeres i denne forbindelse er anti–B-celle agent rituximab. Dette agent, mye brukt i behandling av non-Hodgkin lymfom, er en chimeric murin/humant monoklonalt antistoff rettet mot CD20-antigenet som finnes på overflaten av normale og maligne B-lymfocytter., Det er tenkt å handle gjennom induksjon av B-cell apoptosis og komplement-mediert og antistoff-avhengig celle-mediert cytotoksisitet. I en nylig studie av rituximab, pluss cyclophosphamide med eller uten prednisolon for behandlingsresistent, erosive revmatoid artritt, i kombinasjon med rituximab og cyclophosphamide ble godt tolerert og optimalt effektivt.33 Andre forbindelser som holder løftet inkluderer costimulation-hemmere, slik som CTLA4-Ig eller alefacept, som blokkerer den «andre signal» er nødvendig for T-celle-aktivering.,34 Ved å målrette denne tidlige trinn i immunforsvaret, disse agentene hold den teoretiske nytte av å blokkere både produksjon av autoantistoffer og utskillelsen av inflammatoriske cytokiner.

Farmakologiske midler som blokkerer IGF-1 binding til sin reseptor eller at målet IGF-1R aktivering er potensielle kandidater for å GÅ i terapi fordi de kan blokkere effekten av circulating IGF-1 reseptor autoantistoffer på orbital celler.23 Disse stoffene er under aktiv utvikling, fordi IGF kan fremme carcinogenesis., De inkluderer anti–IGF-1R-antistoffer, små-molekyl-hemmere av IGF-1R tyrosin kinase, og fragmenter av antisense RNA. Andre relaterte tilnærminger til å GÅ i terapi kan inkludere målretting tidlige faser av adipogenesis i orbital preadipocytes. Hvis differensiering av orbital preadipocytes kan bli blokkert, sykdom manifestasjoner som følge av økt fettvev volum i bane kan forebygges.,20 PPAR-γ ligation er viktig i initiering av adipogenesis, og PPAR-γ-agonister har vist seg å stimulere både adipogenesis og TSHR uttrykk i kultivert orbital preadiopocytes.19 Derfor, midler som kan være utviklet spesielt for å blokkere PPAR-γ ligation ville holde terapeutisk lover for å GÅ. Relaterte interesse er en rapport av en pasient med GÅ i hvem økt proptosis utviklet etter behandling av diabetes mellitus type 2 med PPAR-γ-agonist rosiglitazone.,35 Slik thiazolidinedione legemidler som sensitize vev til insulin gjennom engasjement av PPAR-γ-reseptor kan dermed være relativt kontraindisert hos pasienter med GO.

Nyttig informasjon om effekten av noen legemidler (eller kombinasjoner av terapeutiske agenter) i behandling eller forebygging av å GÅ kan oppnås bare gjennom prospektiv, randomisert dobbel-maskert prøvelser. Slike studier vil sannsynligvis ha behov for å være stor, og multicentered om forebygging av GO er et sluttpunkt, og de bør være utformet for å bringe på det rene spesifikke terapeutiske fordeler i forhold til bivirkninger og kostnader., Like viktig vil bli videreført studie av GÅ patogenesen og immunsystemet dysregulation initiere orbital sykdommen prosessen. Fra denne beskjed, nye tilnærminger til prediksjon, forebygging eller behandling av GO vil bli utviklet. Løftet om grunnleggende vitenskapelig forskning er at dagens behandling strategier som involverer kirurgi og immundempende medisiner med alvorlige bivirkninger vil bli gjort foreldet.