Abstrakt: Bein marg fibrose (BMF) er en histologic å finne i en rekke sykdommer, inkludert malignitet, endokrine sykdommer, autoimmune sykdommer og infeksjoner. Autoimmune myelofibrose (AIMF) er en uvanlig etiologien av BMF; det kan være sekundære til en definert autoimmun sykdom, eller det kan være primær, i fravær av et klinisk diagnostisert autoimmun sykdom, men tilstedeværelsen av serologiske bevis av autoantistoffer., Å skille mellom primær myelofibrose (PMF) og ikke-neoplastiske AIMF er av stor betydning fordi prognose og terapeutiske alternativer er forskjellige. Dette skillet kan imidlertid være komplisert av overlappende funn i 2 sykdom enheter. Her, ved å bruke tilfelle av en pasient med BMF i innstillingen av idiopatisk trombocytopenisk purpura og autoimmun hemolytisk anemi, presenterer vi en systematisk tilnærming for å skille mellom PMF og AIMF.,
Innledning
Bein marg fibrose (BMF) kan oppstå fra et bredt spenn av betingelser, alt fra malignitet til ikke-neoplastiske enheter som for eksempel infeksjoner, endokrine lidelser, og autoimmun sykdom (Tabell 1).1 BMF er vanligvis sett i innstillingen av hematologisk malignitet, inkludert myeloproliferativ neoplasmer (MPNs), myelodysplastic syndrome (MDS), mast celle sykdommer, og sjelden i lymphoproliferative lidelser. Den vanligste årsaken til BMF er primær myelofibrose (PMF).,2,3 Det er viktig å merke seg imidlertid at BMF har også blitt rapportert å være assosiert med klinisk bruk av thrombopoietin-reseptor agonister.4
Autoimmune myelofibrose (AIMF) er en uvanlig etiologien av BMF og er ofte ledsaget av andre autoimmune sykdommer, slik som systemisk lupus erythematosus og revmatoid artritt. Når BMF er forbundet med en definert autoimmun sykdom, det kalles sekundær AIMF.5 Men i fravær av en primær autoimmun sykdom kjøring BMF, men tilstedeværelsen av serologiske bevis for autoimmunitet, det kalles primære AIMF., Primære AIMF er ofte forbundet med benign hematologisk forhold, for eksempel autoimmun hemolytisk anemi, idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP), og Evans syndrom.6 Studier har vist at opp til 40% av pasienter med ITP har BMF, med flertallet viser minimal reticulin fibrose.7,8
Det er viktig å skille AIMF fra PMF fordi den kliniske kurset, prognostiske implikasjon, og behandlingsalternativer er helt annerledes., Evnen til å skille mellom de 2 sykdom enheter er ofte komplisert av overlappende patologisk funksjoner og det faktum at autoimmune misdannelser, som for eksempel tilstedeværelse av autoimmune serologies, kan bli identifisert i begge enhetene.,9 Cytokin-avhengige mekanismer drive BMF i både AIMF og PMF, men den dominerende kilden av cytokiner—inkludert transforming growth factor beta (FORETAK-β), interferon gamma (IFN-γ), interleukin 8 (IL-8), IL-2, IL-17, og lipocalin-2 (LCN2)—sannsynligvis er forskjellig, med cytokiner som er avledet fra lymfoide gruppene kjøring AIMF og de som er avledet fra megakaryocytes og blodplater formidling av fibrose i PMF.1,10-12 til syvende og Sist, clonality er et definerende trekk av PMF, og en driver-mutasjon (JAK2, MPL, eller CALR) er funnet i 90% av tilfellene.,13,14
morphologic kriterier som favoriserer AIMF snarere enn PMF, som foreslått av Vergara-Lluri og kolleger, er følgende:
1. Sjeldenhet eller fravær av en leukoerythroblastic reaksjon i perifert blod, herunder fravær av teardrop celler, nucleated røde blodceller (rbc ‘ s), og sprenger;
2. Fravær av perifer eosinofili eller basophilia;
3. Mild grad av BMF (vanligvis MF1);
4. Fravær av osteosclerosis og bein endringer;
5., Tilstedeværelse av hypercellular marg preget av erythroide og megakaryocytic hyperplasia (vs granulocytic hyperplasia i PMF);
5. Tilstedeværelse av lymfoide gruppene; og
6. Fravær av dysplastisk funksjoner i noen av linjene, spesielt megakaryocytes.15
Disse kriteriene skille AIMF fra PMF, men skillet kan være tåkete når ikke alle kriteriene er oppfylt., I disse scenariene er det viktig å vurdere hele kliniske bildet i sammenheng, inkludert klinisk presentasjon, tid linje av sykdomsforløpet, resultater av vurderingen for autoantistoffer, bein marg patologisk funn og resultater av kromosomavvik/genetiske studier. Vi presenterer her et tilfelle av antatt AIMF forbundet med autoimmune-mediert hemolytisk anemi og ITP å eksemplifisere prosessen med å skille mellom PMF og AIMF.
Saken
Klinisk Presentasjon
En 57 år gamle mannen som er presentert til våre klinikk for konsultasjon om kronisk trombocytopeni., Han hadde blitt funnet å ha en blodplater 10 000/µL 15 år tidligere, men ikke forfølge en evaluering. Han var tapt for oppfølging, uten noen komplikasjoner blødning. Etter 10 år, hypotyreose ble diagnostisert og levotyroksin igangsatt. Han var fortsatt trombocytopenisk på denne tiden og ble gitt en diagnose av ITP; ingen behandling ble igangsatt. Flere måneder siden, presenterte han til sin lokale hematologist med klager av åndenød, svimmelhet, svimmelhet, ankel hevelse, og lett blåmerker. Ingen konstitusjonelle symptomer ble rapportert. Han ble funnet å ha en hemoglobin nivå av 6.,8 g/dL og en blodplater av 1000/µL, med normale hvite blodlegemer og differensial. Han fikk en transfusjon av pakket røde blodceller og blodplater, noe som førte til oppløsningen av hans presenterer symptomer.
Laboratorium Vurdering
pasienten ble vurdert for bevis av hematologisk sykdom og rheumatologic sykdom; den relevante laboratorium resultatene er vist i Tabell 2.,
Patologi
Manuell gjennomgang av de perifere smøre åpenbart ikke bevis for leukoerythroblastosis (nucleated røde blod celler, umodne granulocytic celler) og ingen tegn til agglutinasjon, rouleaux, eller polychromasia. En benmarg aspirasjon prosedyre produsert en tørr trykk på resultatet. Biopsi prøven viste hypercellular marg (90%) med trilineage hematopoiesis og full modning; det ble også en uforholdsmessig stor økning i atypical megakaryocytes sett enkeltvis og i grupper, med pleomorphism preget av hypolobated og focally hyperlobated kjerner., Flere små lymfatisk gruppene inneholdt CD3+ T-lymfocytter og CD20+ B-lymfocytter. Det var ingen bevis for dysplasi eller overflødig plasma celler. Reticulin farging viste moderat til markert reticulin fibrose (MF2-3/3), og trichrome farging var negative for kollagen fibrose.
Evaluering for Primær Myelofibrose
Den workup for en myeloproliferativ neoplasm i stor grad var unremarkable. Milt størrelse var normal ved aksial computertomografi. Perifert blod cytogenetics viste en normal karyotype., Neste generasjons sekvensering av 44 myelogen-relevante gener i sin perifere blodceller åpenbart en GATA2 mutasjon av ukjent betydning med en variant allelet frekvens på 49%, noe som tyder på germline opprinnelse. JAK2, MPL, og CALR var vill-type.
Kliniske Kurset
pasienten ble satt på prøve av prednison på 20 mg daglig for antatte AIMF. Etter 1 måned etter behandling, blodfattig og trombocytopenisk celle teller hadde returnert til nesten normale verdier. Den prednisone var konisk, og pasienten skal følges for å sikre holdbarheten av hans hematologisk respons.,
Diskusjon
AIMF er en distinkt enhet preget av diffuse BMF, med gjenkjennelig morphologic og kliniske funksjoner forskjellig fra de av PMF. Enda viktigere, AIMF er en godartet tilstand med en god prognose. BMF er ofte oppdaget under en evaluering av uforklarlige cytopenier. Det er av særlig betydning for å fastslå etiologien av BMF fordi diagnosen tilsier prognosen og påvirker terapeutisk plan. PMF er en BCR-ABL1–negative MPN forbundet med en progressiv kliniske kurset og en dårlig prognose hos de fleste pasienter., Median overlevelse for pasienter med PMF og høy risiko for sykdom i henhold til den Internasjonale Prognostiske Scoring System (IPSS) er mindre enn 2 år, og blodkreft stamcelletransplantasjon (HSCT) er den eneste kurative alternativ.16,17 AIMF, på den annen side, har en gunstig prognose, med cytopenier som vanligvis svare på et kort kurs av kortikosteroider.18 Den saken vi har presentert her høydepunkter prosessen med å skille mellom PMF og AIMF, med viktige kjennetegn som er oppført i Tabell 3.,
Cytokiner som FORETAK-β, blodplate-avledet vekstfaktor (PDGF), vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), IFN-γ, IL-8, IL-2, IL-17, og LCN2, så vel som potensielle aktivering av komplement-systemet, er antatt å fungere sammen for å fremme fibrotic deponi, men de har blitt studert først og fremst i en PMF modell.19 til syvende og Sist, proinflammatory/profibrogenic miljø stimulerer nonclonal fibroblaster til å produsere store mengder av ekstracellulære matriks består av proteoglykaner, inkludert laminins, collagens, og heparin-sulfat, som resulterer i utvikling av fibrose., I PMF, ondartet klone er tenkt å kjøre denne prosessen gjennom patologisk JAK-STAT-signalering som fremmer utgivelsen av inflammatorisk og fibrogenic cytokiner fra megakaryocytes. Mekanismen som cytokin utgivelsen er stimulert i AIMF er ikke godt forstått, men er antatt å være på grunn av avvikende CD8+ lymfocytter aktivering.1,12,20-22
En leukoerythroblastic reaksjon i perifert blod, preget av teardrop former, nucleated RBCs, og sirkulerer blasts, er en klassisk funksjon av PMF. I en sak rekke AIMF, kun 1 av 26 pasienter viste en leukoerythroblastic reaksjon.,15 de Fleste tilfeller av AIMF vis hypercellular marg med erythroide hyperplasi og/eller megakaryocytic hyperplasia. Granulocytic hyperplasia er mindre vanlig, men ofte sett i PMF. Selv om intrasinusoidal hematopoiesis er funnet i nesten alle tilfeller av AIMF, det er mindre dyp enn det som er sett i PMF. De fleste tilfeller av AIMF vis mild reticulin fibrose (MF1), med et lite antall tilfeller (~10%) husing moderat til markert fibrose (MF2/3)., Lymfatisk infiltrasjon med en blanding av CD3+ og CD20+ lymfocytter er sett i nesten alle tilfeller av AIMF, det meste i form av nonparatrabecular T-celle lymfoide gruppene. Fravær av atypisk megakaryocytes er trolig den viktigste kriteriet som bidrar til å skille mellom AIMF og PMF; bisarr formet atypisk megakaryocytes med hyperchromasia og tett klynge-formasjonen er pathognomonic funksjoner av PMF. Primære og sekundære AIMF har samme morphologic funksjoner.,5,6,10,15,23
å Skille mellom en diagnose av PMF og en av AIMF er laget utfordrende hovedsakelig av 2 faktorer: (1) små forskjeller i benmargen, morfologi og (2) mulig tilstedeværelse av autoantistoffer i PMF. I henhold til Verdens helseorganisasjons klassifikasjon, en diagnose av PMF krever tilstedeværelse av megakaryocytic spredning og atypi, ledsaget av enten reticulin og/eller moderat til markert kollagen fibrose.24 selvfølgelig, bein marg patologi alene ikke klart angi diagnosen i mange tilfeller., I vår pasient, for eksempel betydelig reticulin fibrose kunne foreslå enten diagnose, mens lymfatisk infiltrasjon ville støtte en diagnose av AIMF og megakaryocytic atypi ville støtte en diagnose av PMF. Overlapping av patologisk funksjoner av PMF og AIMF har blitt rapportert i retrospektive analyser av pasienter med en diagnose av AIMF. Disse patologisk har manglende konsistens mellom pasienter, og ofte er det ikke mulig å oppfylle komplett sett av diagnostiske kriterier.,6,10,15,18
Den andre konfunderende diagnostiske faktor er høy forekomst av autoimmune fenomener forbundet med PMF. Selv om tilstedeværelsen av en tilknyttet autoimmun sykdom eller serologiske bevis av autoantistoffer er forventet i AIMF, vanligvis dokumentert av en positiv antinukleære antistoff, revmatoid faktor, eller direkte antiglobulin test resultat, ingen av disse serologies er spesifikke for AIMF.,18 I en svensk studie som sammenlignet 11,039 pasienter som hadde MPN med 43,550 matchede kontroller, pasienter med en eksisterende definert autoimmun sykdom hadde en 20% økt risiko for utvikling av en MPN. Den autoimmune sykdommer forbundet med denne økte risikoen var ITP, Crohns sykdom, polymyalgia rheumatica, gigantiske celle arteritt, Reiters syndrom, og aplastisk anemi. Forholdet mellom autoimmune sykdommer og MPNs, derimot, er fortsatt uklart, og en rekke andre faktorer, er det sannsynlig involvert., En hypotese er at betennelser assosiert med autoimmun sykdom stasjoner neoplastiske transformasjon. Det er også overlapp mellom autoimmun sykdom og MPNs kan knyttes til en overlapping mellom genetiske og miljømessige susceptibilities. Det er også mulig at behandlinger for autoimmun sykdom, inkludert anti-inflammatorisk og immunsuppressiv agenter, endre det mobile miljøet i benmargen, som i sin tur primtall utvikling av MPNs.25
i Tillegg, autoantistoffer er ofte oppdaget hos pasienter med PMF., I en studie av 100 pasienter med PMF, post–polycythemia vera MF (PPV-MF), eller post–viktig thrombocythemia MF (PET-MF), 45% hadde et positivt resultat på en direkte antiglobulin test og 15% hadde påvisbare platehemmende antistoffer. En positiv direkte antiglobulin test resultat ikke samsvarer med hemoglobin nivå eller transfusjon avhengighet. På samme måte, tilstedeværelse av platehemmende antistoffer ikke korrelere med lave blodplater. Positive resultater av autoimmune serologi ikke ble funnet å være assosiert med BMF karakter eller kategori av risiko.,11
på Grunn av manglende evne i noen tilfeller for å skille tydelig mellom PMF og AIMF på grunnlag av patologisk funksjoner og antistoff testing alene, er det spesielt viktig å vurdere hele kliniske bildet. Presentasjonene er ganske forskjellige i 2 enheter. Både ofte til stede med cytopenier; imidlertid, pasienter som har PMF som regel til stede med en mye større symptom byrde, inkludert konstitusjonelle symptomer, og ofte med invalidiserende utmattelse og diffuse bein smerte.,26 Pasienter som har AIMF ofte har minimal symptomatology, som kan være en direkte konsekvens av anemi når de er til stede. Splenomegaly kan også være en avgjørende faktor. En studie viste at mer enn 60% av pasienter med PMF hadde en åpenbar milt mer enn 6 cm nedenfor venstre costal margin.27 en Annen rapport anslått at 10% av pasienter med PMF har symptomatisk splenomegaly ved diagnose og at 50% skaffe det over en 4-års periode.28 Omvendt, splenomegaly er sjelden en klinisk funksjon av AIMF og, når de er til stede, er vanligvis minimal, og asymptomatiske.,10
Selv om beinmargen patologisk funn er ikke alltid helt diagnose for PMF, perifert blod manifestasjoner vanligvis støtte myelophthisic prosessen med PMF. Perifert blod leukoerythroblastosis, samt teardrop røde blodlegemer (dacrocytes), poikilocytosis, eosinofili, og basophilia, er klassiske funn i PMF og vanligvis er ikke til stede i AIMF.23
Clonality er en stor avgjørende faktor mellom PMF og AIMF., I 1967 ble det funnet at PMF samt andre MPNs oppstå fra en enkelt blodkreft stamfar stilk cellen som er i stand til å gi opphav til en clonal befolkningen syke celler med en proliferativ fordel i forhold til normale celler. Denne avvikende clonal hematopoiesis kompromisser normal polyklonale hematopoiesis og til slutt fører til en tilstand av benmarg feil.29 I det siste tiåret, og det har blitt avslørt at mutasjoner i 3-driveren gener (JAK2, CALR, og MPL) er funnet i 90% av tilfellene av PMF.,30 Flere mutasjoner i epigenetisk regulering av gener, for eksempel ASXL1, TET2, og DNMT3A, er forbundet med PMF og har vært innblandet i clonal utvikling og progresjon av sykdommen.31 En driver mutasjon er ikke påvist i færre enn 10% av tilfellene av PMF og subclonal mutasjoner er ikke sett hos ca 20%, noe som kan utgjøre en utfordring i å skille mellom PMF og AIMF.13,14,32
til Slutt, respons på behandling kan ofte hjelpe klinikeren i å tyde den underliggende årsaken til BMF. Den cytopenier forbundet med AIMF ofte svare på en kort løpet av kortikosteroider., I en gjennomgang av 32 pasienter med AIMF, den cytopenier av 29 svarte til behandling, og en tredjedel har opplevd et svar innen 2 uker etter å ha mottatt kortikosteroidbehandling. For de pasientene som ikke hadde noe svar eller en minimal respons, en annen immunsuppressiv behandling, for eksempel intravenøs immunglobulin, azatioprin, eller cyklofosfamid, var effektive.5 Vanligvis verken cytopenier eller systemiske symptomer på PMF er korrigert med kortikosteroidbehandling., Den eneste behandlingen for PMF i dag godkjent av US Food and Drug Administration er JAK inhibitor ruxolitinib (Jakafi, Incyte), som har en betydelig fordel i å lindre symptomer og å redusere milt størrelse. Imidlertid, denne fordelen oppveies av den potensielle forverring av cytopenier.
I AIMF, behandling med kortikosteroider og andre immunsuppressive resulterer ofte i BMF regresjon. I den opprinnelige beskrivelse av AIMF, den cytopenier av 6 av 7 behandlede pasienter normalisert helt innen 1 til 3 måneder etter oppstart av prednison på en startdose på 1 mg/kg., Alle pasienter med en klinisk respons viste en nedgang i BMF, men ikke alle opplevde en fullstendig oppløsning av deres BMF, noe som indikerer at benmargen microenvironmental virkninger av fibrose alene ikke var ansvarlig for den observerte cytopenier.10 kortikosteroidbehandling i PMF ikke pålitelig resultat i regresjon av BMF, og bortsett fra HSCT, de fleste behandlinger, inkludert ruxolitinib—ikke effektivt løse dette patologisk funn.,33 I KOMFORT-II-studien (Kontrollert Myelofibrose Studie Med Muntlig Janus-forbundet Kinase Inhibitor Behandling-II), som vurderes ruxolitinib vs beste terapi hos pasienter med MF, ingen effekt av ruxolitinib på bein marg histopatologi var kjent ved første gangs evaluering.34 Senere studier viste en beskjeden reduksjon i BMF i en liten undergruppe av pasienter etter 2 års behandling med ruxolitinib.35,36 HSCT i pasienter med MPN-forbundet MF kan resultere i fullstendig oppløsning av BMF innen 6 måneder etter transplantasjon., 57 pasienter med PMF, PPV-MF, eller PET-MF, MF0/1 ble oppnådd på dag 30 etter engraftment i 21% og i dag 100 etter engraftment i 54%. Oppløsning av BMF korrelert med økt forekomst av total overlevelse på 5 år av 96% hos pasienter med MF0/1 og 57% i pasienter med MF2/3 på dagen 100 etter engraftment.37
Av spesiell interesse er utvikling av antifibrotic terapi for MPN-forbundet BMF (Tabell 4). Flere agenter evaluert i kliniske studier er følgende: pirfenidone (Esbriet, Genentech), PRM-151, FORETAK-β-hemmere, og lysyl oksidase–lignende 2 (LOXL2) inhibitors., Pirfenidone, en antifibrotic agent som brukes for behandling av idiopatisk pulmonal fibrose, har vist seg å hindre spredning av fibroblaster, å hindre nedfall av ekstracellulære matrix proteiner og modulerende cytokin aktivitet.38 Pirfenidone spesielt modulerer aktiviteten av cytokiner underliggende PMF, herunder FORETAK-β, PDGF, og tumor nekrose faktor alfa og derfor viste seg å være en potensiell kandidat for behandling av PMF. Imidlertid, en fase 2-studie av pirfenidone i PMF viste ingen betydelige biologiske eller klinisk aktivitet.,39
PRM-151, et rekombinant form for menneskelig pentraxin 2—en regulator av vev reparasjon gjennom markedsføring av macrophage differensiering—har vist seg å forebygge og reversere BMF i prekliniske modeller.40 Det er i dag blir vurdert i en multisenter, flere-arm-fase 2-studie av pasienter med PMF. Langsiktig analyse av PRM-151 72 uker har vist at det å ha effekt i å redusere BMF med minst 1 klasse, lindrende anemi og trombocytopeni i en undergruppe av pasienter behandlet, og å redusere milt størrelse og redusere symptom byrden i en andel av pasientene (NCT01981850).,41 resultater tyder på at denne romanen antifibrotic agent kan redusere den nedbrytende effekten av BMF, noe som resulterer i meningsfulle kliniske utfall.
cytokin FORETAK-β har 3 isoforms, med FORETAK-β1 synes å være den mest aktive megler i patogenesen av BMF. FORETAK-β1 utskilles hovedsakelig av megakaryocytes og blodplater, så vel som ved andre bein marg celler, og gjennom engasjement av cognate reseptor, den aktiverer SMAD signaliserer vei regulerer transkripsjon av FORETAK-β–avhengige gener. Gjennom denne veien, FORETAK-β1 fremmer BMF ved å fremkalle ekstracellulære matrix deponering., Det oppnår dette ved å øke produksjonen av kollagen og proteoglykaner og redusere matrix nedbrytning gjennom hemming av matrix metalloproteinases.42 I PMF, FORETAK-β signaliserer har vist seg å favør ondartet clonal hematopoiesis over normal polyklonale hematopoiesis, og hemmere av denne veien kan lindre undertrykkende virkninger av FORETAK-β på normal hematopoiesis.43 En forkortet fase 1 studie av fresolimumab, en anti–FORETAK-β monoklonalt antistoff, i PMF viste at det er mulig med anti–FORETAK-β tilnærming., I 3 pasienter som mottar fresolimumab, ingen dose-begrense toxicities ble observert. For en enkelt pasient, forbedring i anemi var tilstrekkelig til å oppnå transfusjon uavhengighet. Imidlertid, behandlingen med fresolimumab ikke var assosiert med en reduksjon i beinmargen cellularity eller fibrose i denne lille studien.44
LOXL2-hemmere, slik som det monoklonale antistoff simtuzumab, har også blitt evaluert i prospektive studier. Den lysyl oxidases cross-link til den ekstracellulære matrix proteiner og elastin og kollagen, og er derfor viktig for bindevev produksjon og omsetning., Den lysyl oxidases ble vist å være overexpressed i PMF og derfor viste seg å være en levedyktig terapeutiske mål.45 Men i en fase 2-studie av simtuzumab alene eller i kombinasjon med ruxolitinib i pasienter med PMF, PPV-MF, eller PET-MF, klinisk nytte eller konsistent reduksjon i BMF ved 24 ukers behandling ble ikke observert.46
AIMF og PMF er atskilte enheter, men de overlapper hverandre i sine bein marg og kliniske funksjoner kan utgjøre en diagnostisk utfordring for klinikeren., Det er viktig å vurdere den kliniske presentasjon i tillegg til laboratoriet, patologi og molekylær funn til å skille mellom disse 2 ulike diagnoser. Nært samarbeid mellom kliniker og hematopathologist er viktig. På grunn av den mer gunstig klinisk løpet av AIMF og sin reaksjonsevne for å kortikosteroider, identifisere dette mindre vanlig årsak til BMF har betydelige konsekvenser for behandling og utfall.
Avsløringer
forfatterne har ingen informasjon til rapporten.
1. Kuter DJ, Bain B, Mufti G, En Bagg, Hasserjian RP., Bein marg fibrose: pathophysiology og kliniske betydningen av økt bein marg stromal fibere. Br J Haematol. 2007;139(3):351-362.
2. Fu B, Jaso JM, Sargent RL, et al. Bein marg fibrose hos pasienter med primær myelodysplastic syndromer har prognostisk verdi ved hjelp av aktuelle behandlingsformer og nye risiko lagdelingen systemer. Mod Pathol. 2014;27(5):681-689.
3. Etienne-En, Gruson B, Chatelain D, et al. Myelofibrose-forbundet lymphoproliferative sykdom: retrospektiv studie av 16 saker og litteraturgjennomgang . Adv Hematol. doi:10.1155/2009/179847.
5., Koduri PR, Parvez M, Kaza S, Vanajakshi S. Autoimmune myelofibrose i systemisk lupus erythematosus rapport fra to tilfeller, og gjennomgang av litteratur. Indian J Hematol Blod Transfus. 2016;32(3):368-373.
7. Ettrup MS, Jensen AO, Engebjerg MC, et al. Bein marg reticulin og kollagen innholdet i pasienter med voksne kronisk immun trombocytopenisk purpura: en dansk landsomfattende studie. Am J Hematol. 2010;85(12):930-934.
8. Rizvi H, Butler T, Calaminici M, et al., Storbritannia immun trombocytopeni registret: retrospektiv evaluering av benmarg fibrose hos voksne pasienter med primær immun trombocytopeni og sammenheng med kliniske funn. Br J Haematol. 2015;169(4):590-594.
11. Barcellini W, Iurlo En, Radice T, et al. Økt forekomst av autoimmune fenomener i myelofibrose: forholdet med kliniske og morfologiske egenskaper, og med immunoregulatory cytokin mønstre. Leuk Res. 2013;37(11):1509-1515.
16. de Melo Campos S. Primær myelofibrose: nåværende terapeutiske alternativer. Rev Bh Hematol Hemoter., 2016;38(3):257-263.
19. Hasselbalch HC. Rollen av cytokiner i initiering og progresjon av myelofibrose. Cytokin Vekst Faktor Rev. 2013;24(2):133-145.
22. Gleitz HFE, Kramann R, Schneider RK. Forståelse frigitt cellular and molecular dynamics i haematopoietic stilk cellen nisje å utvikle roman therapeutics for bein marg fibrose. J Pathol. 2018;245(2):138-146.
24. Arber DA, Orazi En, Hasserjian R, et al. 2016 revisjon av Verdens helseorganisasjons klassifikasjon av myelogen svulster og akutt leukemi. Blod. 2016;127(20):2391-2405.
26., Mitra D, Kaye JA, Piecoro LT, et al. Symptom byrde og splenomegaly i pasienter med myelofibrose i Usa: en retrospektiv pasientjournalen anmeldelse. Kreft Med. 2013;2(6):889-898.
27. Varki En, Lottenberg R, Griffith R, Reinhard E. syndrom av idiopatisk myelofibrose. En clinicopathologic gjennomgang med vekt på den prognostiske variabler forutsi overlevelse. Medisin (Baltimore). 1983;62(6):353-371.
28. Randhawa J, Ostojic En, Vrhovac R, Atallah E, Verstovsek S., Splenomegaly i myelofibrose—nye muligheter for terapi og terapeutiske potensialet i Janus kinase 2-hemmere. J Hematol Oncol. 2012;5:43.
29. Tefferi A. historie myeloproliferativ lidelser: før og etter Dameshek. Leukemi. 2008;22(1):3-13.
30. Alshemmari SH, Rajan R, Emadi A. Molekylær patogenesen og kliniske betydningen av driver mutasjoner i primær myelofibrose: en gjennomgang. Med Prinsessen. Pract. 2016;25(6):501-509.
31. Sangen J, Hussaini M, Zhang H, et al., Sammenligning av mutational profiler av primær myelofibrose, polycythemia vera, og essensiell trombocytose. Am J Clin Pathol. 2017;147(5):444-452.
36. Kvasnicka HM, Thiele J, Bueso-Ramos CE, et al. Virkninger av fem-års ruxolitinib terapi på bein marg morfologi hos pasienter med myelofibrose og sammenligning med beste tilgjengelige behandling . Blod. 2013;122(21)(suppl).
37. Kröger N, Zabelina T, Alchalby H, et al. Dynamisk av benmarg fibrose regresjon spår overlevelse etter allogen stilk cellen transplantasjon for myelofibrose. Biol Blod Marg Transplantasjon., 2014;20(6):812-815.
42. Agarwal En, Morrone K, Bartenstein M, Zhao ZJ, Graham Et, Goel S. Bein marg fibrose i primær myelofibrose: patogene mekanismer og rollen av FORETAK-β. Stilk Cellen Investig. 2016;3:5.
46. Verstovsek S, Savona MR, Mesa RA, et al. En fase 2-studie av simtuzumab hos pasienter med primær -, post-polycythaemia vera eller post-viktig thrombocythaemia myelofibrose. Br J Haematol. 2017;176(6):939-949.