Svært aggressiv udifferensierte liten runde blå celle tumor av foten med unike SMARCA1, KAT6A og NAV3 mutasjoner

ABSTRAKT

Malignitet preget histologically av high-grade ensformig liten runde blå celler (SRBCs) tilhører en heterogen gruppe av svulster ofte referert til som familien Ewing av svulster., Den vanligste molekylær bekreftelse av disse svulster er av fusions mellom EWSR1 genet på kromosom 22 og ETS-familien av transkripsjon faktorer, inkludert FLI1 genet (11q24) og ERG (21q22), som er innblandet i utviklingen av ulike vev så vel som kreft progresjon. I denne artikkelen presenterer vi et tilfelle av svært aggressiv extraskeletal SRBC svulst som involverer foten av en 24 år gammel mann med eget molekylær funn av mutasjoner i KAT6A, NAV3 og SMARCA1 gener med høyt uttrykk av bløtvev markører (COL1A1, COL1A2, COL3A1) og MYC mRNA., Til vår kjennskap er dette unike mutational mønster har ikke tidligere vært beskrevet i SRBCs.

INNLEDNING

Ondartede svulster med høy kvalitet ensformig liten runde celler, som opprinnelig ble beskrevet i 1921 som ‘runde celle sarkom» av ukjent opprinnelse , oppstår det meste som primære svulster av lange, rørformede bein hos barn og unge, men kan også være extraskeletal. Histologically lignende svulster med divergerende genuttrykk mønstrene er ofte referert til som Ewing-som familie av svulster., Disse svulstene er ofte forbundet med noen karakteristiske immunohistochemical, genetiske og molekylære markører.

Kromosomale translocation-relaterte genetisk fusions mellom EWSR1 på kromosom 22 til FLI1 genet på kromosom 11 og andre genene som koder ETS-familien av transkripsjonsfaktor (EWS-ETS) er ansett som en genetisk kjennetegnet av menneskelig Ewing sarkom . Videre epigenetisk status av gener som er responsive i forhold til transcriptional regulering av EWS-ETS er viktig for Ewing sarkom utvikling og fenotypiske uttrykk ., I en retrospektiv studie av en stor kohort av gradert sarcomas med en runde celle komponent, 10% ble vist til harbor «CIC-DUX4′ eller ‘BCOR-CCNB3’ fusions eller andre ‘CIC’ rearrangements . Udifferensierte liten celle sarcomas mangler disse molekylære og genetiske markører, som i dette tilfellet rapporten, har også blitt referert til som «Ewing-som svulster’ .

kasuistikk

En 27 år gammel mannlig presentert med 3-måneders historie ‘callus’ i sin venstre fot, som hadde økt i størrelse over tid, blir mer og mer rødt, nydelig ømme og smertefulle i de siste dagene. Lesjonen, 1.,5 cm i diameter, som er involvert i plantar overflaten av hans forfot hvor det var forbundet med smerte beskrevet som skarp, øker i intensitet ved trykk under gange. Smerten ble redusert med resten, men var ømme, hovne, varme og røde. Pasienten klaget på feber og frysninger når du er hjemme.

På fysisk undersøkelse, den eneste signifikante funn inkludert sykelig fedme og en ‘liten rød anbud lesjon’ likner en «abscess eller væskeansamling i bunnen av foten hans’ (Fig. 1). X-ray av pasientens fot ble tolket som «myke vev hevelse’ (Fig. 2). Pasienten ble behandlet med antibiotika for første inntrykk av cellulitis og sepsis.

Kirurgisk konsultasjon åpenbart et dypt sårdannelse cavitary-lignende masse geléaktige innhold. Den excised masse, dekket av en ellipse av huden, som var 5,0 cm x 3.5 cm x 3,5 cm. På delen, var massen 2.,5 cm i diameter, blek tan-hvit med rød–brune områder av misfarging. Intraoperative touch utarbeidelse av lesional snittflaten var redd for liten runde blå celle (SRBC) tumor (Fig. 3). Mikroskopiske deler av lesjon besto hovedsakelig av plater av dårlig differensiert ondartet neoplastiske celler med moderat pleomorphic vesicular kjerner, snaut klart cytoplasma og rikelig mitotic aktivitet (Fig. 4). Den neoplasm utvidet til den påtrykte kirurgiske marginer for reseksjon.,

Neste generasjons sekvensering (NGS) testing av svulsten var negative for uttrykk av fusjon RNA eller mutasjoner som involverer EWSR1 genet. Påfølgende omfattende NGS molekylær genetikk testing av 1400 gener, var negative for alle translocations som fører til uttrykk av fusjon RNA, det var ingen bevis for en fusjon RNA. Exons av 1385 kreft gener ble sekvensert i Neo-Genomics Laboratories (La Jolla, CA, usa) og inkludert 507 gener som er involvert i fusions og mer enn 850 gener enten muterte eller frigitt i kreft., I tillegg, 160 bp i 5′ – og 3′ uoversatt regioner i hver målrettet genet var inkludert i denne testingen.

Som en samlet oppsummering av tilgjengelig data og testing av denne neoplasm, følgende resultater ble oppgitt: (i) negativt for spesifikke kromosomale translocations; (ii) ingen bevis for en fusjon mRNA som involverer CIC, Dux4, BCOR eller noen av de testede 1400 omdanne cellene til kreftceller; (iii) negative for SYT gener ved fluorescens in situ hybridisering (iv) høyt uttrykk av bløtvev markører (COL1A1, COL1A2, COL3A1) samt MYC mRNA og (v) positivt for mutasjoner i KAT6A, NAV3 og SMARCA1 gener., Detaljer for KAT6A, NAV3 og SMARCA1 er som følger:

Omtrent 2 måneder etter kirurgisk eksisjon av svulsten, pasienten presentert med en betydelig forstørret og smertefull gjentakelse av masse (Fig. 5). Gjenta røntgen av foten viste ‘intervall store myke vev masse’ (Fig. 6). Kjernefysiske tre-fase bein skanning var «mistenkelige for osteomyelitt eller svulst involvering av bein’.,

Som en oppfølging av behandling, pasienten gjennomgikk en over kneet amputasjon av venstre nedre ekstremitet og ble senere funnet å ha lunge metastaser innen 1 år av første diagnosen.

DISKUSJON

I dette tilfellet av en udifferensierte SRBC svulst, er det bare identifisert mutasjoner i tumor var rammen skift varianter av SMARCA1, KAT6A og NAV3. Alle andre tester, inkludert testing for en fusjon RNA, 1400 omdanne cellene til kreftceller med en NGS Ewing sarkom fusion-profil, var negative., Selv om avvikende uttrykk for disse frame-shift-varianter har blitt beskrevet i en rekke svulster , de har ikke, til vår kunnskap, er tidligere blitt beskrevet som den eneste molekylære/genetiske funn i en udifferensierte SRBC svulst, spesielt involverer foten. Den raskt progressiv kurs av denne saken, muligens delvis eller helt tilskrives den høye uttrykk for myke vev markører (COL1A1, COL1A2, COL3A1) samt MYC mRNA, er en indikasjon på at det svært aggressive natur av denne svulsten., For ytterligere testing med mulig retrospektiv molekylær-og mutational studier av slike SRBC svulster er behov for avklaring og forståelse av sin varierte patogenesen og klassifisering.

interessekonflikt

Ingen erklært.