Utfylle Mekanismer: Immune Tilslutning og Erytrocytt CR1-System
Utfylle komponent 3 og reseptor for C3b på erytrocytter er viktig i behandling og transport av store immun complexes12 (se Kapittel 13). Inkorporering av utfylle komponenter, C3b i særdeleshet, endrer løseligheten av store immun complexes13,14 og formidler binding av immunkomplekser til menneske, og andre primat erytrocytter., Selv om både leveren og milten er det store områder av immunsystemet komplekse opptak, erytrocytter i primates12,15 og blodplater i rodents16,17 er viktig å rydde/behandling immunkomplekser fra sirkulasjonen. Det har lenge vært kjent at store utfylle-opsonized immunkomplekser binder seg til menneskelig erytrocytter.18 Betegnet immun tilslutning, denne reaksjonen har vist seg å delta i håndteringen av begynnende sirkulerende immunkomplekser i primater.19
Menneskelige erytrocytter express utfylle reseptor type 1 (CR1), som tillater binding av komplement-fikse immunkomplekser., CR1 på erytrocytter kan bli definert som å ha tre hovedfunksjoner, som ikke er gjensidig utelukkende: buffering, transport og behandling (se Figur 12-1). Rollen som immun komplekse buffer har blitt foreslått for erytrocytter fordi erytrocytt-bundet immunkomplekser er utilgjengelig for vev deponering men nonbound komplekser kan sette i vev., Bundet immunkomplekser fraktet til leveren eller milten, der fast-vev phagocyte FcyRs og utfylle reseptorer stripe immunkomplekser fra erytrocytter, som deretter gå tilbake til sirkulasjonen til å fortsette denne prosessen, og dermed utfører transport-funksjonen. Til slutt, CR1 fremmer nedbrytning av fanget C3b på immunkomplekser, og dermed endre sine etterfølgende håndtering.,
Den menneskelige CR1 (komplement-reseptor for C3b/C4b og, i mindre grad, iC3b) er en single-kjeden, indre membran glykoprotein uttrykkes på flere ulike celler, inkludert erytrocytter, granulocytter, monocytter og makrofager (se Kapittel 13). Det er fire codominantly uttrykt alleler av CR1, med en molekylvekt på 220,000, 250,000, 190,000, og 280,000 dalton-brødrene (Da).20-23 Arvet og kjøpte forskjeller i numeriske uttrykk for CR1 på erytrocytter har blitt beskrevet og som er forbundet med SLE.,24-28 To alleler med codominant uttrykk bestemme erytrocytt CR1 nummer i friske individer.27,29 Selv om den CR1 antall uttrykt på erytrocytter er lavt sammenlignet med det på leukocytter, ca 90% av total sirkulerer CR1 er på erytrocytter, fordi det er langt mer erytrocytter enn leukocytter i omløp.30,31
binding av immunkomplekser å CR1 skjer raskt i vivo, og det representerer flervalente bindende mellom flere C3b molekyler på den komplekse og klynger av CR1 på erytrocytter.,19,32-35 In vivo studier har vist at immunkomplekser fortrinnsvis binde seg til sirkulerer erytrocytter som uttrykker flere CR1 klynger, og at kapasiteten til hver erytrocytt for bindende korrelerer med tettheten av celleoverflaten CR1. Fordi CR1 på erytrocytter har en tendens til å klynge mer enn det som på hviler neutrofiler, mest immunkomplekser som er bundet til sirkulerende celler er bundet til erytrocytter.,13,15,30,31,36-40 En reduksjon i antall funksjonelle CR1s begrenser kapasiteten av erytrocytter til transport og buffer immunkomplekser, og in vivo studier har vist at gjentatt administrasjon av antigener i vaksineres mennesker og primater med immun komplekse dannelse resulterer i en reduksjon i erytrocytt CR1 nivåer.36,41 Studier med primater har antydet at sirkulerende immunkomplekser som ikke er bundet til erytrocytter er lettere fanget i microvasculature og kan gjenvinnes i lunger og nyrer.,40,42 Tatt sammen, og disse funnene har åpenbare implikasjoner for immun-komplekset–mediert sykdommer.
erytrocytt CR1 systemet kan også ha andre fysiologiske funksjon: å gi en behandling mekanisme for immunkomplekser.43 I tillegg til å være en bærer for opsonized immunkomplekser, CR1 har en potent hemmende funksjon i utfylle cascade, en funksjon som kan øke clearance. Det deltar i inaktivering av C3b og kan endre størrelsen av komplekser, og dermed påvirke den videre håndtering., Spesielt, CR1 er en kofaktor for faktor jeg i spalting av C3b å iC3b og deretter til C3dg.44,45 Derfor, binding av immunkomplekser som inneholder C3b å erytrocytt CR1 forenkler proteolytiske spalting av C3b å iC3b og C3dg, som ikke binde seg til CR1. Denne reaksjonen er grunnlag for nedbrytning av utfylle på immunkomplekser med påfølgende utslipp fra reseptoren,46 og dens pris varierer med physicochemical egenskapene til den enkelte komplekser.47 Hvis immunforsvaret komplekse igjen kan aktivere komplement og binde C3b, det kan rebind å CR1.,48 brøkdel av immunkomplekser i hele blod som er erytrocytt bundet avhenger av flere dynamiske prosesser: utfylle fiksering og C3b fange, erytrocytt bindende, og C3b nedbrytning og immunsystemet komplekse utgivelsen.