Vi kan endelig vite hva som forårsaker Alzheimers – og hvordan å stoppe det

Ved Debora Mackenzie

Jessica Wilson/Science Photo Library

ETTER flere tiår med skuffelse, vi kan ha en ny leder på kampene Alzheimers sykdom., Overbevisende bevis for at tilstanden er forårsaket av en bakterie som er involvert i tannkjøttsykdom kan vise seg å være et spill-veksler i håndteringen av en av medisinens største mysterier, og føre til effektive behandlinger eller til og med en vaksine.

bestander Som har eldre, demens har eksplodert til å bli den femte største årsaken til død på verdensbasis. Alzheimers utgjør rundt 70 prosent av disse sakene (se «Hva er Alzheimers sykdom»), men vi vet ikke hva som forårsaker det., Tilstanden, som resulterer i progressive tap av hukommelse og kognitiv funksjon, vanligvis over et tiår eller så, er ødeleggende både for de som har det, og til sine kjære.

tilstanden innebærer ofte opphopning av to typer proteiner kalt amyloid og tau – i hjernen. Disse er blant de tidligste fysiske tegn på sykdommen, den ledende hypotese siden 1984 har vært at tilstanden er forårsaket av mangelfull kontroll av disse proteiner, spesielt amyloid, som samler seg for å danne store, klissete plakk i hjernen.,

hovedtyngden av forskning på forståelse og behandling av Alzheimers har dreid seg om dette «amyloid-hypotesen». Store summer er investert i eksperimenter som involverer mus er genetisk modifisert til å produsere amyloid, og i å utvikle medikamenter som blokkerer eller ødelegge amyloid protein, eller noen ganger dårligere floker av tau.

Det har blitt klart at denne tilnærmingen ikke fungerer. I 2018 alene, det AMERIKANSKE National Institutes of Health brukte $1.9 milliarder kroner på Alzheimers forskning., Men ifølge en fersk undersøkelse, strykprosenten av stoffet utvikling for Alzheimers har vært 99 prosent.

Noen har begynt å stille spørsmål ved amyloid hypotese. Mangelen på resultater har blitt vanskeliggjort ved oppdagelsen av at folk – inkludert noen i deres 90-tallet med eksepsjonell minner – kan ha hjernen plaketter og floker uten å ha demens. I en gjennomgang av forskningen hittil siste året, Bryce Vissel ved University of Technology Sydney, Australia, konkluderte med at det ikke er tilstrekkelige data til å foreslå at «amyloid har en sentral eller en unik rolle i Alzheimers».,

«bakterier i hjernen er ikke et resultat av Alzheimers sykdom, men de kan være årsaken»

I 2016, forskere oppdaget at amyloid ser ut til å fungere som en klebrig forsvar mot bakterier. De fant at proteinet kan fungere som en anti-mikrobielle stoff som dreper bakterier, og når de injiseres bakterier inn i hjernen til mus utviklet for å gjøre Alzheimers proteiner, plaketter utviklet runde bakteriell celler over natten.,

På den tiden, team sa det fortsatt trodde at amyloid i seg selv gikk på å forårsake hjerneskade av Alzheimers, og ikke bakterier. Men en flom av senere studier har sett på mikrober. Bakterier har blitt funnet i hjernen til folk som hadde Alzheimer når de var i live. Men det har ikke vært klart om bakterien som forårsaket sykdommen, eller var bare i stand til å angi hjernen som er skadet av Alzheimers.,

Flere lag har vært forsker Porphyromonas gingivalis, den viktigste bakterien som er involvert i tannkjøttsykdom, som er en kjent risikofaktor for Alzheimers. Så langt, lagene har funnet at P. gingivalis invaderer og inflames hjernen regioner rammet av Alzheimers; som tyggegummi infeksjoner kan forverre symptomene hos mus genmodifisert til å ha Alzheimers, og at det kan føre til Alzheimers-som hjernebetennelse, nevrale skade og amyloid plakk i friske mus.,

En helt ny hypotese

«Når vitenskap konvergerer fra flere uavhengige laboratorier som dette, det er veldig spennende, sier Casey Lynch av Cortexyme, et farmasøytisk firma i San Francisco.

Nå har forskere fra Cortexyme og flere universiteter har rapportert å finne de to giftig enzymer som P. gingivalis bruker til å fø på menneskelig vev i 99 og 96 prosent av 54 menneskelige Alzheimers hjernen prøver tatt fra hippocampus – en hjerne område viktig for hukommelse (Vitenskap, Fremskritt, doi.org/gftvdt)., Disse protein-nedbrytende enzymer som kalles gingipains, og de ble funnet i høyere nivåer i hjernen vev som også hadde mer tau fragmenter og dermed mer kognitiv svikt.

laget også funnet genetisk materiale fra P. gingivalis i cerebral cortex – en region som er involvert i konseptuell tenkning – i alle tre Alzheimers hjerner de så for den i.

«Dette er den første rapporten som viser P. gingivalis DNA i menneskelige hjerne, og den tilhørende gingipains co-localising med plaketter, sier Sim Singhrao ved University of Central Lancashire, STORBRITANNIA, som ikke var involvert i studien., Hennes team har tidligere funnet at P. gingivalis aktivt invaderer hjernen til mus med tyggegummi infeksjoner.

Når Lynch og hennes kolleger så på hjernen prøver fra mennesker uten Alzheimers, så de at noen hadde P. gingivalis og protein ansamlinger, men på lave nivåer. Vi vet allerede at amyloid og tau kan hope seg opp i hjernen for 10 eller 20 år før Alzheimers sykdom er symptomene begynner. Dette, sier team, viser at P. gingivalis ikke komme inn i hjernen som følge av Alzheimers – men kan være årsaken.,

A. Dowsett, Offentlig Helse England/Science Photo Library

Når teamet ga P. gingivalis tannkjøttsykdom mus, førte det til hjernen infeksjon, amyloid produksjon, floker av tau-protein og nevrale skade i regionene og nerver normalt rammet av Alzheimers. Dette tyder på årsakssammenheng, sier Lynch.

Hun legger til at P., gingivalis oppfyller et oppdatert sett av kriterier for tildeling av en sykdom i en bestemt patogen. Disse forholdene er oppkalt kochs postulater, etter Robert Koch, en av grunnleggerne av bakterie teori om sykdom.

«undersøkelsen inneholder adressen de fleste av kochs postulater,» sier Robert Genco av Universitetet i Buffalo, New York. «Fremtidige studier må være i mennesker for å være overbevisende.»

Vi vet ikke hvordan P. gingivalis kommer inn i hjernen, men det er grunn til å anta ruter det kan ta., Munnen normalt arrangerer et variert og relativt stabile samfunn av bakterier, men når dental plakk bygger opp under kanten på tannkjøttet, kan det dannes betent lommer der P. gingivalis kan trives og slipper giftstoffer.

Denne betennelsen kan føre til kronisk periodontitt og tap av tenner, og noen studier har vist at personer med færre tenner er mer sannsynlig å ha demens. Betennelse og giftstoffer som er forårsaket av P., gingivalis skade slimhinnen i munnen, noe som kan gjøre det mulig for oral bakterier inn i blodbanen og deretter andre organer. Selv om du ikke har tannkjøttsykdom, forbigående skade på munnen fôr fra å spise eller tann-børsting kan la munnen bakterier i blodet, sier Lynch.

blod-hjerne-barrieren skal beskytte hjernen fra mikrober, men P. gingivalis kan invadere hvite blod celler, og cellene lining blodkar, så kan krysse det på den måten. Det kan også invadere kraniale nerver i nærheten munnen, for så å spre seg fra celle til celle mot hjernen over en periode på flere år.,

«Dette er grunnen til at mange års arbeid for å behandle Alzheimers har sett noen resultater»

med hensyn til hvordan P. gingivalis kan føre til demens etter den kommer i hjernen, det er to klare muligheter. Det kan utløse frigjøring av amyloid, hjernens metode for å prøve å inneholde smitte, og dette kan deretter å drepe nevroner.

Eller P. gingivalis kan direkte skade hjernen. Vi vet allerede at Alzheimers innebærer betennelse, en overdrevet immunrespons som ender opp med å drepe nevroner i stedet for å beskytte dem. S., gingivalis er kjent for å forårsake betennelse i tannkjøtt vev, og det kan gjøre det i hjernen så vel.

svar til nye funn, David Reynolds av Alzheimers UK charity sa han er tvilsomt at P. gingivalis forårsaker Alzheimers, på grunn av bevis som viser at en persons gener spiller en avgjørende rolle i sykdommen. «Sterk genetisk bevis som indikerer at andre faktorer enn bakterielle infeksjoner er sentrale for utvikling av Alzheimers, så disse nye funnene som må tas i sammenheng med denne eksisterende forskning,» sa han i en uttalelse.,

Men en bakteriell hypotese for Alzheimers ikke kommer i konflikt med genetiske bevis. Den menneskelige kroppen tilbøyelighet for betennelse kan variere i henhold til genetiske variasjoner som påvirker vårt immunforsvar, og dette kan påvirke hvor mye skade P. gingivalis induserer i en hjerne.

Den største genetiske risikofaktoren for Alzheimers er en variant av genet som gjør at ApoE protein immun. Siste år, et lag i Sverige fant at gingipains utgitt av P., gingivalis bryte opp ApoE protein i fragmenter, spalte det ved siden av en bestemt aminosyre i proteinet, og at disse fragmentene kan skade nerver. ApoE4 variant av dette proteinet inneholder mer av denne aminosyren, noe som tyder på at grunnen til at folk som gjør denne varianten er på et høyere risiko for å utvikle Alzheimers kan være fordi skadelige nivåer av ApoE protein fragmenter bygge opp mer raskt i hjernen enn i de andre folk.

Håper for behandlinger

Den hastigheten som skader akkumuleres er en viktig faktor i sykdom. Selv om mange mennesker harbour S., gingivalis i munnen, bare noen utvikle Alzheimers. Fordi det kan være flere tiår før Alzheimers symptomer, om en person utvikler tilstanden kan komme ned til hvor mye skade oppstår før de dør av andre årsaker.

«Alzheimers treffer folk som samler gingipains og skade i hjernen som er rask nok til å utvikle symptomer i løpet av sin levetid,» sier Lynch. Hun sier hennes team har gjort er en «universal hypotesen om patogenesen», fullt forklare årsakene til Alzheimers sykdom.

Men Vissel advarer om at Alzheimers er en kompleks sykdom., «Svaret er lite sannsynlig å bli ett med-føre-passer til alt. Vi trenger å holde åpne øyne.»

Men den nye studien er «veldig spennende», sier han. «Alzheimers er så vanlig i mennesker i høy alder at jeg tror det kan bare enten være noen iboende egenskap av hjernen, eller en infeksjon.»

Hvis dette nye hypotesen om Alzheimers er båret ut, den gode nyheten er at den kan føre til effektive behandlinger for tilstanden., Selv om det er masse du kan gjøre for å redusere risikoen for tannkjøttsykdom, Cortexyme håper det kan stoppe eller reversere Alzheimers ved hjelp av molekyler som har utviklet seg som blokkerer gingipains. Firmaet fant at det å gi noen av disse mus med P. gingivalis infeksjoner redusert hjerneinfeksjon, stoppet amyloid produksjon, senket hjernebetennelse og selv reddet skadet nevroner. «Dette gir håp om å behandle eller forebygge Alzheimers sykdom en dag,» sier Singhrao.,

Cortexyme rapporterte i fjor at de beste i sitt gingipain blockers hadde gått innledende tester for sikkerhet i folk, og inn i hjernen. Det har også virket til å forbedre symptomer på deltakere med Alzheimers. Firmaet vil lansere en større prøveversjon senere dette året.

selskapet har også planer om å teste stoffet mot tyggegummi sykdom i seg selv. Innsats for å bekjempe som har ledet et lag i Melbourne for å utvikle en vaksine for P. gingivalis som startet tester i 2018., En vaksine for tannkjøttsykdom ville være velkommen, – og hvis det stopper også Alzheimers sykdom er virkningen kan bli enorme.

Det er tidlig for dette nye hypotese, og om utøvelsen av amyloid-busting narkotika i løpet av de siste tiårene har lært oss noe, sier Vissel, det er at en kompleks sykdom kan ikke ha en enkel mekanisme. Selv om P. gingivalis er bekreftet som en årsak til Alzheimers, og vi vet ikke ennå om det vil slå ut til å være den eneste årsaken, eller en av flere faktorer som bidrar til sykdommen.,

«Dette papiret er svært viktig,» sier George Perry ved University of Texas i San Antonio. «Den oppfatning at patogener kan være en av flere veier som fører til Alzheimers sykdom passer min nåværende tanker av amyloid og tau blir avgjørende for hjernens respons til skade, i stedet for initiativtakerne.»

Det er, sier han, hvorfor årene av arbeidet med å behandle Alzheimers ved å fjerne de proteiner har sett noen resultater: de er symptomer på sykdom, ikke årsaken. «Dette er en ytterligere vendepunkt i forståelsen at infeksjoner og betennelser kan være i hjertet av Alzheimers sykdom.,»