Algemene
muscarinereceptoren die reageren op de natuurlijke ligand acetylcholine hebben een wijdverspreide weefseldistributie en zijn betrokken bij de controle van talrijke centrale en perifere fysiologische responsen, en zijn tevens een belangrijk geneesmiddeldoelpunt bij de ziekte van de mens. Het is al enige tijd bekend dat deze familie van G-eiwit gekoppelde receptoren bestaat uit vijf leden aangewezen M1-M5 . De genfamilie als geheel toont 26.,3% Algemene aminozuuridentiteit, met de variatie tussen de receptor subtypes die grotendeels binnen de intracellular lijnen worden gezien. De derde intracellulaire lijn is bijzonder variabel, die slechts 2,7% identiteit tussen receptor toont, vergeleken met een gemiddelde van 66% identiteit die in de behouden transmembrane domeinen wordt gevonden. Klassiek zijn deze receptoren onderverdeeld in twee brede groepen die op hun primaire koppelingsefficiëntie aan G-proteã nen worden gebaseerd., Vandaar, M2 en M4-muscarinereceptoren kunnen koppelen aan de pertusiss-toxine gevoelige gi / o-proteã nen, en M1, M3 en M5-muscarinereceptoren koppelen aan GQ/11-proteã nen . Het is echter duidelijk dat de muscarinereceptorfamilie aan een brede waaier van diverse signalerende wegen kan koppelen, waarvan sommige door G-proteã nen en anderen worden bemiddeld die G-proteã ne-onafhankelijk zijn .
Muscarinereceptorfarmacologie
De orthosterische bindingszak van de muscarinereceptorfamilie is sterk geconserveerd, waardoor de ontwikkeling van subtype-specifieke agonisten en antagonisten zeer moeilijk is., Tabel 1 toont de binding affiniteiten van enkele van de meest gebruikte muscarinereceptor liganden en benadrukt de bescheiden mate van subtype specificiteit van deze middelen. In het geval van pirenzepine bijvoorbeeld heeft deze antagonist een 44-voudige selectiviteit voor de M1-muscarinereceptor over de M2 , maar slechts een 17,9-voudige selectiviteit voor respectievelijk de M3-en M4-muscarinereceptorsubtypes . Op dezelfde manier heeft darifenacine, dat algemeen wordt beschouwd als M3-selectief en is goedgekeurd voor klinisch gebruik bij de behandeling van overactieve blaas, ≤10-voudige selectiviteit ten opzichte van M1/M4/M5-receptoren .,
pogingen om nieuwe muscarine liganden te genereren zijn meer recent gericht op de ontwikkeling van allosterische regulatoren die werken op niet-geconserveerde locaties en daarom het vooruitzicht bieden op subtype selectiviteit . Door allosteric plaatsen van muscarinic receptoren te richten, die op de extracellular lijnen en de extracellular gebieden van de transmembrane helices , allosteric modulators kunnen de bindende affiniteit van ligands bij de orthosteric plaats regelen., Bijvoorbeeld, in aanwezigheid van allosteric modulator thiochroom wordt de affiniteit van acetylcholine bij de M4-muscarinic receptor verhoogd, maar de affiniteit van acetylcholine voor de andere muscarinic receptor subtypes wordt onaangetast . Bovendien zijn subtype-selectieve agonisten, die aan de receptor binden en via bindende domeinen die van de orthosterische bindingsplaats worden onderscheiden, ook gemeld. Deze omvatten de hoogst M1-selectieve allosteric agonisten AC-42 en TBPB ., Deze nieuwe agonisten hebben aanzienlijk therapeutisch potentieel, maar hoe hun signalerende eigenschappen met orthosterisch werkende agenten vergelijken slechts beginnen te worden onderzocht .
het potentiële therapeutische voordeel van allosterische modulatoren/agonisten is dus dat zij subtype-selectiviteit vertonen op een wijze die niet haalbaar is met orthosterische liganden. Bovendien, zullen de allosteric modulators die door de affiniteit van het natuurlijke ligand te regelen handelen het potentieel hebben om slechts actief te zijn wanneer en waar acetylcholine aanwezig is en daarom potentiële bijwerkingen verminderen .,
muscarinereceptor fysiologische rol
de rol van muscarinereceptoren bij de samentrekking van gladde spieren, met name van de luchtwegen, het ileum, de iris en de blaas, wordt beschouwd als een klassieke muscarinerespons die voornamelijk wordt gemedieerd door M3-muscarinereceptoren die tot expressie komen op de gladde spiercellen . Gelijktijdig tot expressie gebracht met de M3-muscarinereceptoren in gladde spieren is een vaak grotere populatie M2-muscarinereceptoren die een veel kleinere rol lijken te spelen in de contractiele respons van gladde spieren ., In tegenstelling, M2-muscarinereceptoren uitgedrukt in het hart hebben een diepgaande rol in de controle van cardiale myocytcontractie . Hier vermindert de afgifte van acetylcholine uit vagale parasympathische neuronen de frequentie van het kloppen van het hart bijna uitsluitend door te werken bij M2-muscarinereceptoren . Exocriene secretie, in het bijzonder van speeksel , en zoals recenter aangetoond, insuline , wordt voornamelijk gemedieerd door M3-muscarinereceptoren met een kleinere rol die door M1-receptoren wordt gespeeld, vooral in de redding .,
de generatie van transgene muscarinereceptor knockoutmuizen, waarbij M1-M5-genen zijn ablated, heeft talrijke nieuwe muscarinereceptorfuncties aan het licht gebracht . De knockoutmuizen van de muscarinereceptor zijn levensvatbaar en vruchtbaar zonder belangrijke fysiologische tekorten, die de studie van de fysiologische rol van deze receptoren in volwassen muizen in vivo toestaan. Bijzonder intrigerend zijn de talrijke waargenomen gedrags-en neurologische fenotypen, waaruit de belangrijke neuromodulerende rol van deze receptorfamilie blijkt., M1-muscarinereceptor knockoutmuizen vertonen een uitgesproken toename van de bewegingsactiviteit , die is gesuggereerd om het geheugen en het leren te beïnvloeden en kunnen een model bieden voor het leren van tekorten in omstandigheden zoals attention deficit hyperactivity disorder . Verdere locomotorische fenotypen worden waargenomen bij knockoutdieren met M4-muscarinereceptor, waarvan wordt aangenomen dat dit receptorsubtype een remmend effect heeft op de door striatale dopamine gemedieerde bewegingsactiviteit ., M2-muscarinereceptoren tot expressie gebracht in de thermo-regulatorische centra van de hypothalamus zijn waarschijnlijk betrokken bij de regulering van de lichaamstemperatuur , terwijl M3-muscarinereceptoren zijn gemeld om de eetlust te moduleren door de regulering van de neuronen van het melanine-concentrerend hormoon (MCH) in het hypothalamische Voedingscentrum .,
muscarinereceptoren als geneesmiddeldoelwit
In overeenstemming met een beter begrip van de neuromodulerende rol van muscarinereceptoren is er meer aandacht gekomen voor de mogelijkheid dat deze receptorfamilie effectieve therapeutische doelwitten kan zijn bij een aantal neurologische en psychiatrische ziekten . Historisch gezien heeft deze nadruk zich gericht op de ziekte van Alzheimer, die geassocieerd is met een verlies van cholinerge innervatie in de hersenschors en hippocampus, en momenteel wordt behandeld door cholinerge transmissie via farmacologische remming van cholinesteraseactiviteit te verbeteren., Terwijl jarenlang werd aangenomen dat deze behandeling een gunstig effect had door stimulatie van het M1-muscarinereceptor subtype , heeft het werk aan de M1-receptor knockout muizen gesuggereerd dat dit receptor subtype niet zo ‘ n belangrijke rol in de cognitie zou kunnen spelen als eerder werd gedacht . Aldus, zijn de nieuwe anti-Alzheimer drugs die andere muscarinic receptor subtypes, zoals de M2-, M4 – en M5-muscarinic receptoren richten, nu onder intensere overweging., Interessant is dat de muscarinereceptormodulatie van dopaminerge transmissie de impuls heeft gegeven voor de ontwikkeling van muscarinereceptorliganden in de behandeling van schizofrenie en de ziekte van Parkinson . In beide gevallen lag de nadruk op de M1-en M4-muscarinereceptoren, waarbij werd aangetoond dat agonisten voor deze receptoren nuttig zouden kunnen zijn bij schizofrenie en antagonisten waarschijnlijk nuttig zouden kunnen zijn bij de ziekte van Parkinson.,
naast het therapeutisch potentieel om specifieke muscarinereceptoren bij aandoeningen van het centrale zenuwstelsel te targeten, is er nog steeds een aanzienlijk therapeutisch potentieel in de ontwikkeling van muscarineliganden tot de meer klassieke muscarinische doelwitten van de ziekte. Bijvoorbeeld, in het geval van chronische obstructieve longziekte (COPD) en astma, die momenteel worden behandeld met de niet-selectieve muscarineantagonisten ipratropium en tiotropium , kan er een significant klinisch voordeel voortvloeien uit de ontwikkeling van selectieve M2 en M3-muscarine receptor liganden., Evenzo, in overactieve blaas, zou de verbeterde selectiviteit van muscarinic receptor ligands helpen om ongewenste bijwerkingen te verminderen . Tabel 2 (aangepast van ref ) geeft een lijst van de mogelijke therapeutische toepassingen van verbindingen die specifiek gericht zijn op muscarinereceptorsubtypes.
