antigeen-presenterende cellen: potentieel van bewezen en nieuwe spelers in immuuntherapieën

het immuunsysteem wordt permanent geconfronteerd met gemuteerde en zelf-, microbe-en tumor-afgeleide neoantigenen – evenals andere, “onbekende” antigenen – en moet onderscheid maken tussen zelf of niet-zelf., Deze antigene molecules (proteã ne of lipide gebaseerd) moeten fagocytose, verwerkt, en/of in de respectieve belangrijke histocompatibility complexe (MHC) molecules op de celoppervlakte in herkenbare vorm worden voorgesteld om immune cellen zoals effector T cellen te trainen, leidend tot hun specifieke activering. Deze “trainers” zijn zogenaamde antigeen-presenterende cellen (Apc ‘s), die kunnen worden onderverdeeld in professionele (bijv., dendritische cellen , B-cellen, en macrofagen) en niet-professionele Apc’ s (bijv., fibroblasten en hepatocyten)., Terwijl alle nucleated menselijke cellen kunnen presenteren peptide fragmenten van lichaamseigen eiwitten met behulp van de MHC klasse I-pad en ze weer te geven op het oppervlak te CD8+ cytotoxische T-lymfocyten , alleen professionele APCs zoals DCs, macrofagen en B-cellen worden gekenmerkt door het vermogen om te presenteren exogene antigenen met behulp van MHC klasse II moleculen en ze te presenteren op de MHC klasse II moleculen op CD4+ T-helper-cellen (TH cellen), samen met de vereiste costimulatory moleculen, zoals CD86 en CD83 moleculen ., Daarom is het belangrijkste verschil tussen professionele en niet-professionele Apc ’s de afwezigheid van MHC klasse II en costimulatory moleculen op niet-professionele Apc’ s. Onlangs, werd beschreven dat de drie belangrijkste granulocyte subsets (neutrophils, eosinophils, en basophils) ook schijnen om exogene antigenen aan naïeve TH cellen via MHC klasse II molecules te kunnen voorstellen, die tot de suggestie heeft geleid dat zij als Apc ‘ s zouden moeten worden bedoeld .,

alleen professionele Apc ‘ s leveren alle drie de signalen (antigeenpresentatie via MHC-moleculen, expressie van costimulerende moleculen en cytokine/chemokine-secretie) die nodig zijn om T-cellen te trainen en te activeren om cellen die deze antigenen dragen te herkennen, te vernietigen of te verdragen, en zo virale infecties of kankercelgroei te beheersen . Macrophages en DCs internaliseren ziekteverwekkers en cellulair puin door fagocytose, terwijl de cellen van B de B-celreceptor voor antigeenbegrijpen gebruiken., De antigenen worden voorgesteld aan de cellen van T samen met de vereiste costimulatory molecules om geactiveerd te worden, krijgen “vergunning” om hun (helper of cytotoxic) functie te bemiddelen, en geheugencellen te produceren.

DC ‘ s zijn het meest effectief bij het presenteren van tumor-en virale antigenen van intracellulaire oorsprong, omdat zij de mogelijkheid hebben om antigenen te “cross-present” te maken ., Een verscheidenheid van DC-subtypes in diverse organen met verschillende fenotypische en functionele kenmerken die gekronkelde het helen, proinflammation, of anti-infectieuze of antitumoraanval bemiddelen werden beschreven, en zij kunnen voor immune het profileren worden gebruikt om de rang van activering of afschaffing van het immuunsysteem te controleren . Plasmacytoïde of speciale tolerogene DCs regelen de reacties van de aangeboren en adaptieve immuuncellen en dragen bij aan het vermijden van auto-immuunreacties .,

DC-gebaseerde behandelingen worden al bijna drie decennia toegepast en zijn tot nu toe het vaakst getest bij patiënten met maligne melanoom, prostaatkanker, maligne glioom of niercelkanker . DCs werd ook toegepast in combinatie met cytokine-veroorzaakte moordenaarscellen om gastrointestinale tumoren, longkanker, en borstkanker, evenals hematologische malignancies te behandelen . Hun klinische doeltreffendheid werd duidelijk verhoogd nadat de methodes voor generatie, teelt, en manipulatie om het immune-activerende potentieel van DCs te exploiteren waren verbeterd ., De protocollen werden wezenlijk verbeterd met betrekking tot optimalisatie en standaardisatie om celopbrengst, vermindering van cultuurtijd, het differentiatieproces, en antigeenlading te verhogen. Onlangs werd beschreven dat het herprogrammeren van monocyten met lentivirale vectoren die granulocyt-macrofaag kolonie-stimulerende factor (GM-CSF), interferon (IFN)-α, interleukine (IL)-4, en antigenen tot rijping van DCs en de inductie van autocrine en paracrine immune effecten tegen virus – of leukemie-geassocieerde antigenen zal leiden .,

een specialiteit van myeloïde leukemische blasten is hun vermogen om te differentiëren in “leukemie-afgeleide DCs” . Die DCs kunnen of ex vivo worden geproduceerd of voor adoptieoverdracht aan patiënten met leukemie worden gebruikt. Alternatief, kunnen de blasten in het lichaam in leukemie-afgeleide DCs na behandeling met goedgekeurde drugs worden omgezet. Deze strategie is succesvol onafhankelijk van leukemisch subtype, mutatie, MHC expressie, of transplantatie status van patiënten.

macrofagen, afgeleid van dezelfde voorlopercellen als DCs, express MHC klasse II en costimulerende moleculen na activering door IFN-γ., Zij circuleren ook in het bloed en gaan plaatsen van besmettingen of weefselschade binnen en zijn getoond om bij kruispresentatie van antigenen te zijn betrokken . Macrophages kunnen in vitro van monocyten of CD34-voorlopercellen in aanwezigheid van cytokines zoals M-CSF en GM-CSF worden geproduceerd, maar een grote heterogeniteit in oorsprong en weefsel-specifieke functies werd gevonden, makend de standaardisatie van protocollen moeilijker., De protocollen voor het produceren van Apc ‘ s en macrophages als off-the-shelf producten van veroorzaakte pluripotent stamcellen zijn in onderzoek, en zij zouden een nieuw gebied voor het produceren en ontwerpen van macrophages op grote schaal kunnen openen voor klinische studies worden gebruikt .

om beperkingen aan het genereren van conventionele Apc ’s te overwinnen – vooral voor kankerpatiënten, waar de functionaliteit van zowel Apc’ s als effectorcellen is aangetast – worden alternatieve strategieën onderzocht., De gebouwde MHC klasse I-deficiënte k562 cellen of paramagnetische nanoparticle-gebaseerde kunstmatige (a) Apc ‘ s werden ontworpen om t-celsignalen te optimaliseren en te controleren die voor activering, uitbreiding, en costimulatie via menselijke leukocytantigeen-beperkte peptide complexe en costimulatory signalen worden vereist . Deze tools maken het genereren van Apc ‘ s kosteneffectief, zeer reproduceerbaar en schaalbaar, en gegenereerde T-cel producten zullen in staat zijn om krachtige en duurzame reacties te genereren bij behandelde patiënten ., Interessant, werden genetisch gemodificeerde op k562 gebaseerde aAPCs onlangs gebruikt als onuitputtelijke bron voor CD19-gerichte chimerische t-celuitbreiding van de antigenreceptor (auto), waardoor nieuwe gebieden van APC-toepassing worden geopend . Deze benadering werd gevonden om minder vatbaar voor variabiliteit in de uitbreiding van de auto T-cel dan een standaard op Parel-gebaseerde benadering te zijn, en het resulteerde in de cellen van de auto T met machtige antitumorreacties in preclinical modellen van scherpe lymfoblastic leukemie en B-cellymfoom.

de kennis van de biologie van Apc ‘ s, hun functie en regulatie, en hun rol in een pathologische context (bijv.,, tijdens de loop van infectie, allergie, auto-immuniteit, transplantaatafstoting, of tumor immunologische processen) is onmisbaar bij het gebruik van Apc ‘ s voor klinische toepassingen.,nd productie onder GMP (Good Manufacturing Practice) voorwaarden ;

ons inzicht in de mechanismen die betrokken zijn bij de verwerking en presentatie van antigeen zal leiden tot effectieve en duurzame cellulaire en humorale immuunresponsen en zal bijdragen tot het ontwerpen van nieuwe vaccinatiestrategieën tegen microbiële of tumordoelen, tot verfijning van immuunmonitoring, tot blokkering van APC-gemedieerde “overactivatie” van het immuunsysteem, en tot de ontwikkeling van aantrekkelijke en nuttige accessoires voor de verbetering van nieuwe celgebaseerde therapieën.

Auteur Contacten

Artikel / Publicatie-Details

Auteursrechten / Drug Dosering / Disclaimer

Copyright: Alle rechten voorbehouden., Geen enkel deel van deze publicatie mag worden vertaald in andere talen, gereproduceerd of gebruikt in welke vorm of op welke wijze dan ook, elektronisch of mechanisch, met inbegrip van fotokopieën, opname, microscopie, of door een systeem voor het opslaan en ophalen van informatie, Zonder schriftelijke toestemming van de uitgever.
dosering van het geneesmiddel: de auteurs en de uitgever hebben alles in het werk gesteld om ervoor te zorgen dat de selectie en dosering van het geneesmiddel zoals beschreven in deze tekst in overeenstemming zijn met de huidige aanbevelingen en praktijk op het moment van publicatie., Gezien het lopende onderzoek, de wijzigingen in de overheidsvoorschriften en de constante stroom van informatie met betrekking tot medicamenteuze therapie en medicijnreacties, wordt de lezer echter verzocht de bijsluiter voor elk geneesmiddel te controleren op eventuele veranderingen in indicaties en dosering en op toegevoegde waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen. Dit is vooral belangrijk wanneer het aanbevolen middel een nieuw en/of zelden gebruikt geneesmiddel is.Disclaimer: De verklaringen, meningen en gegevens in deze publicatie zijn uitsluitend die van de individuele auteurs en bijdragers en niet van de uitgevers en de redacteur(s)., Het verschijnen van advertenties of/en productreferenties in de publicatie is geen garantie, goedkeuring of goedkeuring van de geadverteerde producten of diensten of van hun effectiviteit, kwaliteit of veiligheid. De uitgever en de redacteur(s) wijzen de verantwoordelijkheid af voor eventuele schade aan personen of goederen als gevolg van ideeën, methoden, instructies of producten waarnaar in de inhoud of advertenties wordt verwezen.