atorvastatine vergeleken met op simvastatine gebaseerde therapieën bij de behandeling van ernstige familiaire hyperlipidemieën

Abstract

we hebben atorvastatine vergeleken met op simvastatine gebaseerde therapieën in een prospectieve observationele studie bij 201 patiënten met ernstige hyperlipidemie., Atorvastatine 10 mg werd vervangen door simvastatine 20 mg, 20 mg voor 40 mg, 40 mg voor simvastatine 40 mg plus hars en 80 mg voor simvastatine-fibraat-hars therapie. Lipide-en veiligheidsprofielen werden beoordeeld. Atorvastatine verlaagde het totaal cholesterol met 31±11-40±14% VS. 25±12-31±11%; LDL met 38±16-45±18% VS. 31±18-39±18% en geometrisch gemiddelde triglyceriden met 29,3–37,3% vs.16,6–24,8%, maar verminderde HDL met 11%±47% bij 80 mg vergeleken met een toename van 16%±34% bij behandeling op basis van simvastatine. Target LDL < 3,5 mmol / L werd vaker bereikt met atorvastatine (63% vs., 50%; p<0,001). Atorvastatine verhoogde het geometrisch gemiddelde fibrinogeen met 12-20% versus een daling van 0-6% met simvastatine (p≪0,001). Bijwerkingen werden waargenomen bij 10-36% van de patiënten, waaronder één geval van rabdomyolyse, en 36% staakte de behandeling. Deze gegevens suggereren dat atorvastatine werkzamer is dan de huidige op simvastatine gebaseerde behandelingen voor het bereiken van behandelingsdoelen bij patiënten met familiaire hypercholesterolemie, maar dit gaat ten koste van een mogelijke toename van bijwerkingen. Deze kwestie moet verder worden bestudeerd in gerandomiseerde gecontroleerde proeven.,

Inleiding

de behandeling van genetische hyperlipidemieën vormt een ernstig probleem op het gebied van cardiovasculaire therapie. Veel patiënten bereiken bij de huidige therapieën geen LDL <4,5 mmol/l. De recente beschikbaarheid van atorvastatine, een nieuwe hydroxy-methylglutaryl-coA reductaseremmer (statine) met het vermogen om LDL met 60% te verlagen, en ook triglyceriden te verlagen, zou een significant aantal van deze patiënten in staat kunnen stellen het gewenste therapeutische doel van LDL <3 te bereiken.,5 mmol / L en triglyceriden < 1,7 mmol / l. Deze prospectieve observationele studie onderzocht de werkzaamheid van atorvastatine bij het verder verminderen van LDL bij patiënten met ernstige hyperlipidemieën door het gebruik van een geneesmiddelregime waarbij atorvastatine de vier behandelingen verving die vaak in de kliniek worden gebruikt. Deze bestonden uit 20 mg simvastatine, 40 mg simvastatine, simvastatine 40 mg plus cholestyramine en drievoudige therapie met simvastatine, fenofibraat en cholestyramine.

methoden

Dit onderzoek werd ontworpen als een prospectieve open observationele studie en kreeg ethische goedkeuring., Het format is ontworpen om de werving te maximaliseren.

patiënten

we rekruteerden 201 patiënten met ernstige hyperlipidemie die het LDL-doel van 2,5 mmol / l niet bereikten. patiënten die eerdere statinetherapie niet konden verdragen, werden uitgesloten.

onderzoeksopzet

patiënten werden in vier groepen gerekruteerd op basis van hun huidige dosis simvastatine (20 of 40 mg) en de noodzaak van aanvullende cholestyramine (groep 3) of aanvullende fibraat-en cholestyraminetherapie (groep 4). Alle patiënten kregen een NCEP stadium II-dieet en de naleving werd gecontroleerd door middel van een regelmatige dieetbeoordeling., Dit dieet omvat <100 mg/dag cholesterol, met <20% totaal calorieën als verzadigd vet en >50% als koolhydraten. Alcoholgebruik was <30 eenheden / week in alle gevallen. Bij de huidige behandeling werd een volledig lipidenprofiel verkregen, dat gedurende ten minste 3 maanden stabiel was gebleven. De patiënten stopten hun huidige medicatie gedurende 4 weken om controle van de lipidenprofielen bij baseline mogelijk te maken bij alleen dieettherapie., Na heronderzoek werden ze behandeld met 10-80 mg atorvastatine volgens een theoretisch overeenkomend LDL-reductieprotocol. Elke groep van 50 patiënten begon met nieuwe behandelingen als volgt: atorvastatine 10 mg voor simvastatine 20 mg en 20 mg voor 40 mg; atorvastatine 40 mg voor simvastatine 40 mg-32 g cholestyramine / dag; en atorvastatine 80 mg voor behandeling met simvastatine 40 mg-fenofibraat 200 mg-cholestyramine 32 g/dag. Na 12 weken werden de patiënten beoordeeld en werden de nuchtere lipiden-en veiligheidsprofielen herhaald., De patiënten werd gevraagd hun beoordeling van de bijwerkingen tijdens de studie te melden nadat zij geïnformeerd waren dat atorvastatine, ondanks een lagere dosis geneesmiddel, waarschijnlijk werkzamer was dan hun huidige therapie. Lipideparameters, fibrinogeen en lipoproteïne (a) werden verkregen uit eerdere gegevens op het tijdstip van 3 maanden na aanvang van simvastatine of combinatiebehandelingen.

laboratoriumonderzoeken

totaal cholesterol en triglyceride werden gemeten met een vitros 950-analysator. HDL werd gemeten na scheiding van LDL componenten met een anionische detergent methode (Sigma Biochemical)., Apolipoproteïnen A1, A2, B, lipoproteïne (a) en fibrinogeen werden gemeten door turbidimetrische analyse met een Cobas Fara II-analysator. Het veiligheidsprofiel omvatte de beoordeling van leverfunctietests: alanine transaminase (ALT), gamma-glutamyltransferase (GGT) en het spierenzym creatine kinase (CK).

Data-analyse

resultaten werden geanalyseerd door middel van een gepaarde t-test van de student voor normaal verspreide variabelen over de populatie. Variabelen die scheve distributies tonen werden natuurlijk logaritmisch getransformeerd voor de analyse., Vergelijkingen werden uitgevoerd door Wilcoxon signed rank test voor alle variabelen die significante bias toonde, zelfs na transformatie. Aangezien de detectielimiet van de assay voor lipoproteïne (a) 7,5 mg/dl was en hoge varianties van de assay vaak voorkomen bij deze lage concentraties, werden alleen patiënten met lipoproteïne (a) die tweemaal de detectielimiet hadden, geanalyseerd. De verschillen in het bereiken van doelstellingen werden beoordeeld door een χ2-analyse met Yates’ correctie.

resultaten

Demografie

rekrutering was 96% van de patiënten die als geschikt werden geïdentificeerd. De patiënten in de vier groepen waren in dezelfde leeftijd 54,0–56,0±12 jaar.,0 jaar, en 50-56% waren mannen in elke groep. De patiënten bestonden voor 56% Uit definitieve familiaire hypercholesterolemie (FH) gebaseerd op de aanwezigheid van autosomaal dominante voorgeschiedenis van vroege (<60 jaar) coronaire hartziekten in de familie en, in sommige gevallen, peesmanthomata en 16% uit familiaire gecombineerde hyperlipidemie (FCH) bevestigd door de aanwezigheid van hyperlipidemie in andere familieleden. De rest had ernstige polygene hyperlipidemieën (>8 mmol/L), maar had vaak een familiegeschiedenis van coronaire hartziekten of beroerte vóór de leeftijd van 70 jaar., De uitgangskenmerken van de onderzochte patiënten worden weergegeven in Tabel 1.

medicamenteuze behandeling

alle patiënten werden behandeld met simvastatine waarbij 27,8% 20 mg, 69,6% 40 mg en 2,5% 40 mg tweemaal daags kregen. Aanvullende therapie met cholestyramine werd genomen door 44% van de patiënten en 25% kreeg extra gemicroniseerd fenofibraat 200 mg. Cholestyramine therapie werd genomen op ondervraging als 2,3 × 8 g sachets / dag in tegenstelling tot de 4×8 g oorspronkelijk voorgeschreven. Atorvastatine werd voorgeschreven in doses van 10 mg( 29%), 20 mg (27%), 40 mg (19%) en 80 mg (25%).,

lipiden en apolipoproteïnen

alle patiënten keerden terug tot minder dan 5% van het totale cholesterol in de oorspronkelijke presentatie na het stoppen van de behandeling. Atorvastatine werd over het algemeen goed verdragen en werkzaam in elke patiëntengroep. De resultaten van de effecten op lipidevariabelen zijn weergegeven in Tabel 2. Atorvastatine verlaagde het totaal cholesterol met 31±11-40±14% VS. 25±12-31±11%; LDL met 38±16-45±18% VS. 31±18-39±18%, en geometrisch gemiddelde triglyceriden met 29,3–37,3% versus 16,6–24,8% vergeleken met op simvastatine gebaseerde regimes., Atorvastatine was werkzamer bij lagere doses dan op simvastatine gebaseerde regimes, maar 80 mg was niet significant beter dan simvastatine-fenofibraat-cholestyramine triple therapie. Bij 80 mg verminderde atorvastatine HDL significant met gemiddeld 11%±47%, met grote verschillen in individuele respons vergeleken met een toename van 16%±34% bij op simvastatine gebaseerde behandelingen. Verlagingen van HDL tot <70% initiële waarden werden waargenomen bij 1,5% bij behandeling met atorvastatine, vergeleken met 0,7% bij behandeling met simvastatine., Dit kan worden verzacht door een verschuiving in het HDL-profiel naar HDL-2-deeltjes (Lp : A1) die alleen apoA-1 bevatten bij alle doses atorvastatine. De effecten van atorvastatine op apolipoproteïnen (apo)A1, A2 en B waren verder vergelijkbaar met die op lipoproteïnesubfracties.

een aantal indices van succesvolle biochemische lipidencontrole werden geëvalueerd en worden gedetailleerd beschreven in de tabellen 3 en 4. Atorvastatine verbeterde significant de indices van succesvolle behandeling tot LDL-doelen van <3,5 mmol/L en <2.,5 mmol/l and for forward and reverse cholesterol transport: LDL : HDL ratio (<3.5 or <2.5), apoB : apoA1 ratio (<1.25 or <1.00) (p<0.05) except at 80 mg. The index of total apolipoprotein B particle series saturation (non-HDL cholesterol : apoB) was significantly improved by atorvastatin at all doses compared with simvastatin-based regimens (p<0.001)., Er werden geen verschillen gezien in de HDL-verzadigingsindex (HDL : apoA1-ratio) bij elke dosis met elk geneesmiddelregime. Atorvastatine verbeterde significant het aantal patiënten dat streefwaarden bereikte voor LDL (23% VS.10%), LDL : HDL (64% VS. 44%) en apoB : A1 (71% vs. 42%) vergeleken met simvastatine (p<0,001), zoals weergegeven in Tabel 4.

andere risicofactoren

biochemisch veiligheidsprofiel

resultaten van het biochemisch veiligheidsprofiel zijn weergegeven in Tabel 2. Bij gebruik van atorvastatine werd een dosisproportionele lichte toename van ALT en CK waargenomen., Dit effect was significant groter dan dat van simvastatine en een significante toename ten opzichte van de uitgangswaarde bij alle doses. In slechts enkele gevallen werden ALT-resultaten met simvastatine (6,5%) of atorvastatine (11%) verhoogd buiten de referentiegrenzen (55 IE/l). Zes patiënten (3%) hadden verhoogde ALAT-waarden die ernstig genoeg waren (>165 IE/l) OM verlaging van de gebruikte dosis (vier) of stopzetting van de behandeling (twee) te rechtvaardigen. GGT werd significant verhoogd bij de hoogste dosis van zowel simvastatine als de hoogste twee doses atorvastatine., Geen van de gevallen van ernstige stijging van ALT tijdens de behandeling werd geassocieerd met overmatige alcoholinname (>30 eenheden/week). Eén patiënt ontwikkelde een ernstige stijging van CK op atorvastatine (vide infra).

bijwerkingenprofiel

de incidentie en belangrijkste bijwerkingen zijn weergegeven in Tabel 5. Er werd een dosisproportionele incidentie van bijwerkingen waargenomen en 36% van de patiënten met gemelde bijwerkingen werd gevraagd de behandeling met atorvastatine te stoppen. Er was een overmaat aan gastro-intestinale bijwerkingen., Diarree werd waargenomen bij 14 patiënten, terwijl 10 patiënten een erythemateuze uitslag ontwikkelden, kwamen vijf patiënten tijdens de studieperiode snel in gewicht (>3 kg) ondanks dieetadvies, en hadden acht patiënten last van gewrichtsuitvloeiing en acute gewrichtspijn. Vier patiënten meldden verminderde myalgie en twee hadden minder hoofdpijn na het stoppen met de behandeling met simvastatine.,

ernstige bijwerkingen

Eén patiënt ontwikkelde ernstige myositis die neigde naar rabdomyolyse op 10 mg atorvastatine, met ernstige myalgie en een significante CK-verhoging (×50) zonder bewijs van myoglobinurie of verslechtering van creatinine. Dit voorval verdween na 4 weken zonder het geneesmiddel.

discussie

patiënten met ernstige hyperlipidemieën, van wie velen familiaire hypercholesterolemie of familiaire gecombineerde hyperlipidemieën hebben een slechte prognose, omdat het moeilijk is om de streefwaarden voor LDL te bereiken<3.,5 mmol / L in primaire preventie of <2,5 mmol/L na voorvallen of chirurgie met de huidige therapieën. In weinig studies is het nut van atorvastatine bij de behandeling van deze groep patiënten onderzocht. De enige gegevens zijn afkomstig van gerandomiseerde controlestudies (RCT ‘ s) in andere populaties waar vergelijkingen werden gemaakt met vergelijkbare doses van andere middelen.2-4 onderzoeksopzet op dit gebied is moeilijk, aangezien langdurige placebo-RCT ‘ s onethisch zijn in deze populatie., De noodzakelijke schaal van een gerandomiseerde drugvergelijkingsstudie verbood dit ontwerp te gebruiken in een enkel centrum studie van een matig zeldzame ziekte. Een multicenter ontwerp zou extra variabelen in elke analyse introduceren en dus nog grotere aantallen vereisen. Crossover trial designs zijn superieur aan open trial designs, maar veroorzaken problemen bij de werving en dus bias patiënten selectie. Ze vereisen ook lange meervoudige wash-out fasen, die ethische problemen zou opleveren., Gerandomiseerde studies geven nauwkeurige schattingen van fysiologische bijwerkingen, maar onderschatten psychologische problemen van drug/tablet compliance. Compliance is een belangrijke factor in de klinische praktijk, met name bij asymptomatische aandoeningen zoals hyperlipidemie, en wordt het best beoordeeld in homogene studiepopulaties waar rekrutering kan worden gemaximaliseerd. Rekrutering voor gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT ‘ s) van geschikte patiënten is ongeveer 30% in ons centrum, en minder als een therapie wordt ervaren door deze goed geïnformeerde patiëntengroep als minder effectief., Daarom werd de single-centre consecutive-recruitment prospective open trial design aangenomen om de locatie of selectie bias te verminderen, de rekrutering te maximaliseren en de noodzaak om resultaten te analyseren door intention-to-treat te vermijden. Grootschalige gerandomiseerde vergelijkingsproeven zijn echter essentieel om de eerste bevindingen van dit type studie te volgen.

in dit onderzoek was atorvastatine in doses van 10-20 mg superieur aan simvastatine 20-40 mg-gebaseerde behandelingen, omdat het LDL-cholesterol verminderde met meer dan het dubbele van de dosis simvastatine met/zonder cholestyramine., Evenzo verlaagde het de triglyceriden meer dan de vorige therapie en verhoogde het de HDL met 2-5% bij de lagere twee doses meer dan bij de vorige therapie werd bereikt. Deze resultaten zijn beter bij lagere maar niet hogere doses dan die in de vergelijkende studie van statines bij een algemene populatie, die een equivalentie van 10 mg atorvastatine en 20 mg simvastatine toonde.4

in deze studie verschilde de werkzaamheid van atorvastatine 80 mg niet significant van de combinatietherapie, waarbij het LDL-cholesterol met 45%±18% 5,6 werd verlaagd in tegenstelling tot de 60% die in de vroege studies werd gezien.,Bij 80 mg atorvastatine werd een daling van 11% in HDL waargenomen ten opzichte van de uitgangswaarden, met grote individuele variaties. Vergelijkbare effecten op HDL werden waargenomen in de CURVES-studie.Deze groep heeft eerder gegevens gepubliceerd over de effecten van 80 mg atorvastatine gedurende 3 maanden bij 63 patiënten in vergelijking met fenofibraat-simvastatine combinatietherapie.,5 met name waren de lipidenparameters weinig verbeterd bij triple therapie in vergelijking met statine-fibraat combinatietherapie, wat erop wijst dat ofwel de cholestyramine therapie de absorptie van de andere geneesmiddelen verstoorde, ofwel dat de therapietrouw van de patiënt met cholestyramine slechter was dan werd toegelaten.

de effecten van atorvastatine op triglyceriden die werden gezien in een studie met 56 hypertriglyceridemische patiënten werden gereproduceerd in deze studie. Atorvastatine verlaagde bij alle doses significant meer triglyceriden dan eerdere behandelingen.,De Triglyceridenreductie is een eigenschap van alle statines en is afhankelijk van zowel basale triglyceriden als de potentie bij het verlagen van LDL9 via werking op het apolipoproteïne B-metabolisme 10, dus deze werking kan gedeeltelijk worden verklaard door de grotere LDL-reducerende werkzaamheid van atorvastatine.

Er zijn weinig gegevens over de effecten van atorvastatine op niet-klassieke risicofactoren voor atherosclerose.Hoewel lipoproteïne (a) en fibrinogeen al lang zijn vastgesteld als cardiovasculaire risicofactoren, met een relatief verhoogd risico van 1,3–2.,2 voor concentraties >30 mg/dl en >3,5 g/l, hebben geen onderzoeken aangetoond dat het verminderen van deze risicofactoren alleen tot voordeel kan leiden.In een subgroep van 89 patiënten uit deze studie hebben we eerder aangetoond dat atorvastatine het mediane Plasma-fibrinogeen na 12 weken met 22,2% verhoogt.Sommige anekdotische rapporten in studies bij patiënten met familiaire hypercholesterolemie hebben gesuggereerd dat atorvastatine het fibrinogeen bij 80 mg eenmaal daags met 28% en bij 40 mg tweemaal daags na 4-6 weken met 63% kan verhogen.,Dit verschilt echter van gegevens verkregen in gerandomiseerde gecontroleerde studies met atorvastatine waarbij verschillende tijdschalen en verschillende patiëntenpopulaties werden gebruikt, die een toename van 5% laten zien na 52 weken en een gering effect na 16 weken.Er is anekdotisch bewijs voor een vergelijkbaar,maar minder acuut effect van simvastatine, 15 maar dit is ook in grotere studies niet herhaald. De volledige bevindingen van deze studie ondersteunen onze eerdere gegevens en bevestigen een verschil tussen atorvastatine en simvastatine in effecten op fibrinogeen., Het gebied van de haematorheologische effecten van lipideverlagende middelen is verward en vereist verder onderzoek. Het in dit onderzoek waargenomen effect kan van voorbijgaande aard zijn, beperkt tot patiënten met genetische hyperlipidemieën, een marker met minder fibrinogeenconsumptie na stabilisatie van atheromateuze plaques, of een marker van lichte leverdisfunctie. De betekenis ervan op lange termijn is ook onduidelijk en er worden gegevens verwacht over de effecten van atorvastatine op de progressie en gebeurtenissen van coronaire arteriële aandoeningen.

gegevens over de effecten van atorvastatine op lipoproteïne (Lp) (a) zijn beperkt., Lagere waarden werden uitgesloten van de analyse in dit onderzoek vanwege problemen met de reproduceerbaarheid van de resultaten van LP(a) – tests. In dit onderzoek verminderde atorvastatine LP(a) minder dan simvastatine wanneer LP(a) spiegels >15 mg/dl werden overwogen. Eerder hebben we aangetoond dat de 10 mg dosis atorvastatine de Lp(a) in het plasma kan verhogen bij patiënten boven de klinisch significante plasmaconcentratie van 30 mg/dl (0,3 g/l), maar in de volledige studie verlaagde atorvastatine de Lp(a) minder dan simvastatine (27% vs.30%), hoewel de individuele responsen zeer variabel waren.,16,17 in eerdere publicaties,8,13 atorvastatine had vergelijkbare effecten op Lp(a) als simvastatine, hoewel variantie van de test bij lage concentraties de verschillen zou hebben verdund.

het bijwerkingenprofiel van atorvastatine was vergelijkbaar met dat van andere statines in gerandomiseerde gecontroleerde klinische studies in de algemene populatie.Onze resultaten verschillen echter hiermee, en laten een incidentie van 10-36% zien van bijwerkingen van atorvastatine afhankelijk van de dosis bij patiënten met ernstige hyperlipidemie., Eén patiënt leed aan ernstige myositis die in de buurt van rabdomyolyse kwam met 10 mg atorvastatine, maar ze herstelde volledig. Alle patiënten hadden geen eerdere problemen met simvastatinetherapie gehad, hoewel vier patiënten melding maakten van een vermindering van de symptomen van myalgie en twee meldden verminderde hoofdpijn bij het stoppen met simvastatine., Dit is een zeer volgzame en lang-lijdende populatie van patiënten meer kans om bijwerkingen te tolereren gezien de voorgeschiedenis van coronaire arteriële ziekte in de familie, en dus zou worden verwacht dat de incidentie van bijwerkingen te onderschatten, en meer terughoudend om te stoppen met de behandeling met een lipide-verlagend middel. Een sterke toename van klinische bijwerkingen zou worden verwacht bij hogere doses geneesmiddelen die nodig zijn om veel patiënten met familiaire hypercholesterolemie adequaat te behandelen, en dit werd gezien bij beide regimes., Toch was het bijwerkingenprofiel van atorvastatine slechter dan op simvastatine gebaseerde regimes bij alle doses in deze studie met, voorspelbaar, de meeste bijwerkingen bij 80 mg. Er zijn weinig vergelijkende gegevens bij dit type patiënt over de hogere doses simvastatine die in dit onderzoek bij vijf patiënten (80 mg) werden gebruikt, maar één klein onderzoek met simvastatine 80 mg en 160 mg toonde een vergelijkbare toename van bijwerkingen bij een dosis van 160 mg per dag.De incidentie van bijwerkingen met simvastatine 80 mg was vergelijkbaar met die bij 40 mg.,Het bijwerkingenprofiel van atorvastatine verschilde van de verwachtingen doordat 5% van de patiënten huiduitslag rapporteerde, waaronder één geval van erythema nodosum, 4% gewrichtspijn of gewrichtszwelling en 3% gewichtstoename (>3 kg in 3 maanden) evenals andere erkende bijwerkingen van statinebehandeling. De rol, in de praktijk, van biochemisch gedefinieerde bijwerkingen is moeilijk vast te stellen, aangezien grote verhogingen van CK zeldzaam zijn in afwezigheid van rabdomyolyse, en CK verhogingen hebben weinig correlatie met de incidentie van myalgie., Grote verhogingen van ALAT (>165 IU/l; 3×bovenste referentiegrens) worden gebruikt als mogelijke indicatoren van geneesmiddelgeïnduceerde hepatitis en zijn een indicatie voor het stopzetten van de medicamenteuze behandeling. Deze werden waargenomen bij zes (3%) patiënten die atorvastatine kregen, wat impliceert dat dit geneesmiddel vaker initieel moet worden gecontroleerd dan op simvastatine gebaseerde behandelingen.,

samengevat is atorvastatine werkzamer bij lagere doses dan simvastatine voor de behandeling van gevallen van ernstige hyperlipidemie, maar dit gaat ten koste van een mogelijke toename van bijwerkingen en fibrinogeen, een verminderde HDL-concentratie bij 80 mg en een geringere afname van Lp(a).