Abstract: Beenmergfibrose (BMF) is een histologische bevinding bij een breed scala aan ziekten, waaronder maligniteiten, endocriene aandoeningen, auto-immuunziekten en infecties. Auto-immuun myelofibrose (AIMF) is een ongewone etiologie van BMF; het kan secundair zijn aan een gedefinieerde auto-immuunziekte, of het kan primair zijn bij afwezigheid van een klinisch gediagnosticeerde auto-immuunziekte, maar de aanwezigheid van serologische aanwijzingen voor auto-antilichamen., Het onderscheid tussen primaire myelofibrose (PMF) en niet-neoplastische AIMF is van het grootste belang omdat de prognose en therapeutische opties verschillend zijn. Dit onderscheid, echter, kan worden gecompliceerd door overlappende bevindingen in de 2 ziekte-entiteiten. Hier, met behulp van het geval van een patiënt met BMF in de setting van idiopathische trombocytopenische purpura en auto-immune hemolytische anemie, presenteren we een systematische benadering om onderscheid te maken tussen PMF en AIMF.,
Inleiding
Beenmergfibrose (BMF) kan ontstaan bij een groot aantal aandoeningen, variërend van maligniteiten tot niet-neoplastische entiteiten zoals infecties, endocriene stoornissen en auto-immuunziekten (Tabel 1).1 BMF wordt vaak gezien bij hematologische maligniteiten, waaronder myeloproliferatieve neoplasmata (MPN ‘ s), myelodysplastisch syndroom (MDS), mastcelaandoeningen en zelden bij lymfoproliferatieve aandoeningen. De meest voorkomende oorzaak van BMF is primaire myelofibrose (PMF).,2,3 het is echter belangrijk op te merken dat BMF ook in verband is gebracht met het klinische gebruik van trombopoietine-receptoragonisten.Auto-immuun myelofibrose (Aimf) is een soms voorkomende etiologie van BMF en gaat meestal gepaard met andere auto-immuunziekten, zoals systemische lupus erythematosus en reumatoïde artritis. Wanneer BMF wordt geassocieerd met een gedefinieerde auto-immuunziekte, wordt het secundaire aimf genoemd.Echter, in afwezigheid van een primaire auto-immuunziekte die BMF aandrijft, maar de aanwezigheid van serologische aanwijzingen voor auto-immuniteit, wordt het primaire aimf genoemd., Primaire AIMF wordt vaak geassocieerd met goedaardige hematologische voorwaarden, zoals auto-immune hemolytische anemie, idiopathische trombocytopenische purpura (ITP), en Evans syndroom.6 Studies hebben aangetoond dat tot 40% van de patiënten met ITP BMF heeft, waarbij de meerderheid minimale reticulinefibrose vertoont.7,8
Het is noodzakelijk om aimf te onderscheiden van PMF omdat het klinische verloop, de prognostische implicatie en de behandelingsopties enorm verschillen., Het vermogen om onderscheid te maken tussen de 2 ziekteentiteiten wordt vaak gecompliceerd door overlappende pathologische kenmerken en het feit dat auto-immuunafwijkingen, zoals de aanwezigheid van auto-immuunserologieën, in beide entiteiten kunnen worden geïdentificeerd.,Cytokine-afhankelijke mechanismen rijden BMF in zowel AIMF als PMF; de belangrijkste bron van cytokines—waaronder transformerende groeifactor bèta (TGF-β), interferon gamma (IFN-γ), interleukine 8 (IL-8), IL-2, IL-17 en lipocalin-2 (LCN2)—verschilt echter waarschijnlijk, met cytokines afgeleid van lymfoïde aggregaten die aimf aansturen en cytokines afgeleid van megakaryocyten en bloedplaatjes die medierende fibrose in PMF veroorzaken.1,10-12 Uiteindelijk is clonaliteit een bepalende eigenschap van PMF, en een driver mutatie (JAK2, MPL, of CALR) wordt gevonden in 90% van de gevallen.,13,14
de morfologische criteria die AIMF in plaats van PMF bevoordelen, zoals voorgesteld door Vergara-Lluri en collega ‘ s, zijn de volgende:
1. Zeldzaamheid of afwezigheid van een leukoerytroblastische reactie in het perifere bloed, inclusief afwezigheid van druppelcellen, kernvormige rode bloedcellen (RBC ‘ s) en blasten;
2. Afwezigheid van perifere eosinofilie of basofilie;
3. Lichte mate van BMF (meestal MF1);
4. Afwezigheid van osteosclerose en botveranderingen;
5., Aanwezigheid van hypercellulair beenmerg gekarakteriseerd door erytroïde en megakaryocytaire hyperplasie (vs granulocytaire hyperplasie in PMF);
5. Aanwezigheid van lymfoïde aggregaten; en
6. Afwezigheid van dysplastische eigenschappen in om het even welk van de geslachten, vooral megakaryocytes.15
deze criteria onderscheiden AIMF van PMF; het onderscheid kan echter vaag blijven wanneer niet aan alle criteria wordt voldaan., In deze scenario ‘ s is het van cruciaal belang om het hele klinische beeld in de context te bekijken, inclusief de klinische presentatie, de tijdslijn van het ziekteverloop, de resultaten van de beoordeling van autoantilichamen, pathologische bevindingen in het beenmerg en resultaten van chromosomale/genetische studies. Hier presenteren we een geval van veronderstelde AIMF met bijbehorende auto-immuungemedieerde hemolytische anemie en ITP om het proces van onderscheid tussen PMF en AIMF te illustreren.
geval
klinische presentatie
een 57-jarige man gepresenteerd aan onze kliniek voor consult met betrekking tot chronische trombocytopenie., Hij had een bloedplaatjestelling van 10.000/µL 15 jaar eerder, maar niet na te streven een evaluatie. Hij was verloren voor de follow-up, zonder enige bloedingscomplicaties. Na 10 jaar werd hypothyreoïdie gediagnosticeerd en levothyroxine gestart. Hij was nog steeds trombocytopenisch op dit moment en kreeg een diagnose van ITP; er werd geen behandeling gestart. Enkele maanden geleden presenteerde hij zich aan zijn lokale hematoloog met klachten van dyspneu, duizeligheid, licht gevoel in het hoofd, zwelling van de enkel, en gemakkelijk blauwe plekken. Er werden geen constitutionele symptomen gemeld. Hij bleek een hemoglobinegehalte van 6 te hebben.,8 g/dL en een trombocytentelling van 1000/µL, met een normaal aantal witte bloedcellen en een differentieel. Hij kreeg een transfusie van rode bloedcellen en bloedplaatjes, wat leidde tot het verdwijnen van zijn symptomen.
Laboratoriumbeoordeling
de patiënt werd beoordeeld op aanwijzingen voor hematologische en reumatologische aandoeningen; de relevante laboratoriumresultaten worden weergegeven in Tabel 2.,
pathologie
handmatig onderzoek van het perifere uitstrijkje leverde geen aanwijzingen op voor leukoerytroblastose (kernvormige rode bloedcellen, onrijpe granulocytaire cellen) en geen aanwijzingen voor agglutinatie, rouleaux of polychromasie. Een beenmerg aspiratie procedure leverde een droog tap resultaat op. Het biopsiemonster vertoonde hypercellulair beenmerg (90%) met trilineage hematopoiese en volledige rijping; ook werd een onevenredige toename van atypische megakaryocyten waargenomen afzonderlijk en in clusters, met pleomorfisme gekenmerkt door hypolobated en focally hyperlobated kernen., Verschillende kleine lymfocyten bevatten CD3 + T-lymfocyten en CD20+ B-lymfocyten. Er waren geen aanwijzingen voor dysplasie of overmaat plasmacellen. Reticuline kleuring vertoonde matige tot uitgesproken reticuline fibrose (MF2-3/3), en trichrome kleuring was negatief voor collageenfibrose.
evaluatie van primaire myelofibrose
het onderzoek voor een myeloproliferatief neoplasma was grotendeels onopvallend. Miltgrootte was normaal door axiale computertomografie. Perifere bloedcytogenetica toonde een normaal karyotype., De volgende generatie sequencing van 44 myeloïde-relevante genen in zijn perifere bloedcellen onthulde een GATA2 mutatie van onbekende betekenis Met een variant allelfrequentie van 49%, wat wijst op germline oorsprong. JAK2, MPL en CALR waren wild-type.
klinisch verloop
de patiënt werd op 20 mg prednison per dag onderzocht voor veronderstelde AIMF. Na 1 maand behandeling was het aantal bloedarmoede en trombocytopenische cellen teruggekeerd naar bijna normale waarden. De prednison was taps toelopend, en de patiënt zal worden gevolgd om de duurzaamheid van zijn hematologische reactie te verzekeren.,
discussie
Aimf is een afzonderlijke entiteit die gekarakteriseerd wordt door diffuse BMF, met herkenbare morfologische en klinische kenmerken die verschillen van die van PMF. Belangrijker nog, AIMF is een goedaardige aandoening met een goede prognose. BMF wordt vaak ontdekt tijdens een evaluatie van onverklaarbare cytopenieën. Het is van bijzonder belang om de etiologie van BMF te bepalen omdat de diagnose de prognose dicteert en het therapeutisch plan beïnvloedt. PMF is een BCR–ABL1-negatief MPN geassocieerd met een progressief klinisch verloop en een slechte prognose bij de meeste patiënten., De mediane overleving van patiënten met PMF en een hoog risico ziekte volgens het International Prognostic Scoring System (IPSS) is minder dan 2 jaar, en hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) is de enige curatieve optie.16,17 AIMF, aan de andere kant, heeft een gunstige prognose, met cytopenieën die typisch reageren op een korte kuur van corticosteroïden.18 De hier gepresenteerde zaak belicht het proces van onderscheid tussen PMF en AIMF, met de belangrijkste onderscheidende kenmerken in Tabel 3.,
Cytokines zoals TGF-β, platelet-derived growth factor (PDGF), vascular endothelial growth factor (VEGF), IFN-γ, IL-8, IL-2, IL-17 en LCN2, evenals mogelijke activering van het complementsysteem, worden geacht samen te werken om fibrotische depositie te bevorderen, maar ze zijn voornamelijk bestudeerd in een PMF-model.Uiteindelijk stimuleert het pro-inflammatoire / profibrogene milieu niet-klonale fibroblasten om excessieve hoeveelheden extracellulaire matrix te produceren die bestaat uit proteoglycanen, waaronder lamininen, collagenen en heparinesulfaat, wat resulteert in de ontwikkeling van fibrose., In PMF, wordt de kwaadaardige kloon verondersteld om dit proces door pathologic jak-STAT te drijven signalerend dat de versie van inflammatoire en fibrogenic cytokines van megakaryocytes bevordert. Het mechanisme waardoor cytokine release wordt gestimuleerd in AIMF is niet goed begrepen, maar wordt verondersteld te zijn te wijten aan afwijkende CD8+ lymfocyten activering.1,12,20-22
een leukoerytroblastische reactie in het perifere bloed, gekarakteriseerd door druppelvormen, kernvormige RBC ‘ s en circulerende blasten, is een klassiek kenmerk van PMF. In een casusreeks van AIMF vertoonde slechts 1 van de 26 patiënten een leukoerytroblastische reactie.,De meeste gevallen van AIMF vertonen hypercellulair beenmerg met erytroïde hyperplasie en/of megakaryocytaire hyperplasie. Granulocytaire hyperplasie komt minder vaak voor, maar wordt vaak gezien bij PMF. Hoewel intrasinusoidal hematopoiese in bijna alle gevallen van AIMF wordt gevonden, is het minder diep dan die in PMF wordt gezien. De meeste gevallen van AIMF vertonen lichte reticulinefibrose (MF1), met een klein aantal gevallen (~10%) met matige tot uitgesproken fibrose (MF2/3)., Lymfocytaire infiltratie met een mengsel van CD3+ en CD20+ lymfocyten wordt gezien in vrijwel alle gevallen van AIMF, meestal in de vorm van niet-paratrabeculaire t-cellymfoïde aggregaten. De afwezigheid van atypische megakaryocytes is waarschijnlijk het belangrijkste criterium dat helpt om tussen AIMF en PMF te onderscheiden; bizar gevormde atypische megakaryocytes met hyperchromasia en strakke clustervorming zijn pathognomonic eigenschappen van PMF. Primaire en secundaire AIMF hebben dezelfde morfologische kenmerken.,5,6,10,15,23
onderscheid maken tussen een diagnose van PMF en een van AIMF wordt voornamelijk uitdagend gemaakt door 2 factoren: (1) subtiele verschillen in beenmergmorfologie en (2) de mogelijke aanwezigheid van auto-antilichamen in PMF. Volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie vereist een diagnose van PMF de aanwezigheid van megakaryocytaire proliferatie en atypie, vergezeld van reticuline en/of matige tot uitgesproken collageenfibrose.Natuurlijk geeft de beenmergpathologie alleen in veel gevallen niet duidelijk de diagnose aan., Bij onze patiënt, bijvoorbeeld, kan significante reticuline fibrose beide diagnose suggereren, terwijl lymfocytaire infiltratie een diagnose van AIMF zou ondersteunen en megakaryocytaire atypie een diagnose van PMF zou ondersteunen. Overlapping van de pathologische kenmerken van PMF en AIMF is gemeld in retrospectieve analyses van patiënten met een diagnose van AIMF. Deze pathologische kenmerken missen consistentie bij patiënten en vaak is het niet mogelijk om aan de volledige set diagnostische criteria te voldoen.,6,10,15,18
de tweede verstorende diagnostische factor is de hoge prevalentie van auto-immuunverschijnselen geassocieerd met PMF. Hoewel de aanwezigheid van een geassocieerde auto-immuunziekte of serologisch bewijs van autoantilichamen wordt verwacht in AIMF, doorgaans gedocumenteerd door een positief antinucleair antilichaam, reumatoïde factor of direct antiglobulinetestresultaat, is geen van deze serologieën specifiek voor AIMF.,In een Zweedse studie waarin 11.039 patiënten met MPN werden vergeleken met 43.550 vergelijkbare controlepersonen, hadden patiënten met een bestaande gedefinieerde auto-immuunziekte een 20% verhoogd risico op de ontwikkeling van een MPN. De auto-immuunziekten geassocieerd met dit verhoogde risico waren ITP, Crohn ziekte, polymyalgia rheumatica, reuscel arteritis, Reiter syndroom, en aplastische anemie. De relatie tussen auto-immuunziekten en MPNs, echter, blijft onduidelijk, en een verscheidenheid van factoren is waarschijnlijk betrokken., Een hypothese is dat de ontsteking geassocieerd met auto-immuunziekte drijft neoplastische transformatie. Als alternatief kan de overlapping tussen auto-immuunziekte en MPNs worden toegeschreven aan een overlapping tussen genetische en milieugevoeligheden. Ook is het mogelijk dat behandelingen voor auto-immuunziekten, waaronder ontstekingsremmende en immunosuppressieve middelen, het cellulaire milieu van het beenmerg veranderen, wat op zijn beurt de ontwikkeling van MPNs primeert.
bovendien worden autoantilichamen vaak gedetecteerd bij patiënten met PMF., In een studie met 100 patiënten met PMF, post–polycythemie vera MF (PPV-MF) of post–essentiële trombocytemie MF (PET-MF), had 45% een positief resultaat op een directe antiglobulinetest en had 15% detecteerbare bloedplaatjesaggregatieremmers. Een positief direct antiglobulinetestresultaat correleerde niet met hemoglobinegehalte of transfusieafhankelijkheid. Evenzo correleerde de aanwezigheid van bloedplaatjesaggregatieremmers niet met een laag aantal bloedplaatjes. Positieve resultaten van auto-immuneserologie bleken niet geassocieerd te zijn met BMF-graad of risicocategorie.,
omdat in sommige gevallen geen duidelijk onderscheid kan worden gemaakt tussen PMF en AIMF op basis van pathologische kenmerken en antilichaamtesten alleen, is het bijzonder belangrijk om het volledige klinische beeld te beoordelen. De presentaties zijn heel verschillend in de 2 entiteiten. Beide vaak aanwezig met cytopenieën; echter, patiënten die PMF over het algemeen aanwezig met een veel grotere symptoomlast, met inbegrip van constitutionele symptomen, en vaak met slopende vermoeidheid en diffuse botpijn.,26 patiënten die aimf hebben vaak minimale symptomatologie, die een direct gevolg van bloedarmoede kan zijn wanneer aanwezig. Splenomegalie kan ook een onderscheidende factor zijn. Eén studie toonde aan dat meer dan 60% van de patiënten met PMF een voelbare milt had die meer dan 6 cm onder de linker costale marge lag.Een ander rapport schatte dat 10% van de patiënten met PMF symptomatische splenomegalie heeft bij de diagnose en dat 50% Deze over een periode van 4 jaar krijgt.Daarentegen is splenomegalie zelden een klinisch kenmerk van AIMF en is, indien aanwezig, meestal minimaal en asymptomatisch.,Hoewel pathologische bevindingen in het beenmerg niet altijd volledig diagnostisch zijn voor PMF, ondersteunen perifere bloedmanifestaties gewoonlijk het myelofthisische proces van PMF. Perifeer bloed leukoerytroblastose, evenals teardrop rode bloedcellen( dacrocyten), poikilocytose, eosinofilie en basofilie, zijn klassieke bevindingen bij PMF en zijn meestal niet aanwezig in AIMF.23
Clonaliteit is een belangrijke onderscheidende factor tussen PMF en AIMF., In 1967, werd gevonden dat PMF evenals andere MPNs uit één enkele hematopoietic stamcel van de voorouder voortkomt die tot een klonale bevolking van zieke cellen met een proliferative voordeel over normale cellen kan leiden. Deze afwijkende klonale hematopoiese compromitteert normale polyclonale hematopoiese en leidt uiteindelijk tot een toestand van beenmergfalen.29 In het laatste decennium, is het geopenbaard dat de veranderingen in 3 bestuurders genen (JAK2, CALR, en MPL) in 90% van gevallen van PMF worden gevonden.,30 extra mutaties in epigenetische regulerende genen, zoals ASXL1, TET2, en DNMT3A, worden geassocieerd met PMF en zijn betrokken bij de klonale evolutie en progressie van de ziekte.Een driver mutatie wordt niet gedetecteerd in minder dan 10% van de gevallen van PMF en subklonale mutaties worden niet waargenomen in ongeveer 20%, wat een uitdaging kan vormen bij het differentiëren tussen PMF en AIMF.13,14,32
uiteindelijk kan de respons op de behandeling de clinicus vaak helpen bij het ontcijferen van de onderliggende oorzaak van BMF. De cytopenieën geassocieerd met AIMF reageren vaak op een korte kuur met corticosteroïden., In een beoordeling van 32 patiënten met aimf reageerden de cytopenieën van 29 op de behandeling en een derde vertoonde een respons binnen slechts 2 weken na toediening van corticosteroïdtherapie. Voor patiënten die geen of een minimale respons hadden, was een andere immunosuppressieve therapie, zoals intraveneuze immunoglobuline, azathioprine of cyclofosfamide, effectief.Gewoonlijk worden noch de cytopenieën, noch de systemische symptomen van PMF gecorrigeerd met corticosteroïdtherapie., De enige behandeling voor PMF die momenteel is goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration is de Jak-remmer ruxolitinib (Jakafi, Incyte), die een significant voordeel biedt bij het verlichten van symptomen en het verminderen van de grootte van de milt. Dit voordeel wordt echter gecompenseerd door de mogelijke verslechtering van cytopenieën.
bij AIMF resulteert behandeling met corticosteroïden en andere immunosuppressiva vaak in BMF-regressie. In de oorspronkelijke beschrijving van AIMF normaliseerden de cytopenieën van 6 van de 7 behandelde patiënten volledig binnen 1 tot 3 maanden na de start van prednison met een startdosis van 1 mg/kg., Alle patiënten met een klinische respons vertoonden een afname in BMF; echter, niet alle patiënten ondervonden een volledige verdwijning van hun BMF, wat erop wijst dat de micro-milieueffecten van het beenmerg van fibrose alleen niet verantwoordelijk waren voor de waargenomen cytopenieën.Behandeling met corticosteroïden bij PMF leidt niet op betrouwbare wijze tot regressie van BMF, en met uitzondering van HSCT kunnen de meeste behandelingen—waaronder ruxolitinib—deze pathologische bevinding niet effectief aanpakken.,In de COMFORT – II-studie (gecontroleerde myelofibrose-studie met orale Janus-geassocieerde Kinaseremmerbehandeling-II), waarin ruxolitinib werd beoordeeld versus de beste beschikbare therapie bij patiënten met MF, werd bij de eerste evaluatie geen effect van ruxolitinib op de histopathologie van het beenmerg waargenomen.Daaropvolgende studies toonden een bescheiden afname in BMF aan bij een kleine subgroep patiënten na 2 jaar behandeling met ruxolitinib.35,36 HSCT bij patiënten met MPN-geassocieerd MF kan resulteren in een volledige verdwijning van de BMF binnen 6 maanden na transplantatie., Van 57 patiënten met PMF, PPV-MF of PET-MF werd MF0/1 bereikt op dag 30 na engraftment bij 21% en op dag 100 na engraftment bij 54%. Het verdwijnen van de BMF correleerde met verbeterde percentages van overall survival na 5 jaar van 96% bij patiënten met MF0/1 en 57% bij patiënten met MF2/3 op dag 100 na engraftment.
van bijzonder belang is de ontwikkeling van antifibrotische therapieën voor MPN-geassocieerde BMF (Tabel 4). Verschillende stoffen die in klinische studies zijn onderzocht, zijn: pirfenidon (Esbriet, Genentech), PRM-151, TGF-β–remmers en lysyl-oxidase-achtige 2-remmers (LOXL2-remmers)., Pirfenidone, een antifibrotische agent die voor de behandeling van idiopathische longfibrose wordt gebruikt, is getoond om de proliferatie van fibroblasten te remmen, die de afzetting van extracellulaire matrijseiwitten verhinderen en cytokineactiviteit moduleren.Pirfenidon moduleert specifiek de activiteit van cytokines die ten grondslag liggen aan PMF, waaronder TGF-β, PDGF en tumornecrosefactor alfa, en bleek daarom een potentiële kandidaat te zijn voor de behandeling van PMF. In een fase 2-onderzoek met pirfenidon bij PMF werd echter geen significante biologische of klinische activiteit waargenomen.,PRM-151, een recombinante vorm van humaan pentraxine 2—een regulator van weefselherstel door het bevorderen van macrofagedifferentiatie—is aangetoond dat het BMF voorkomt en reverse in preklinische modellen.Het wordt momenteel geëvalueerd in een multicenter, multiple-arm fase 2 studie van patiënten met PMF. Langetermijnanalyse van PRM-151 na 72 weken heeft aangetoond dat het effectief is in het verminderen van BMF met ten minste 1 graad, het verlichten van bloedarmoede en trombocytopenie in een subgroep van behandelde patiënten, en het verminderen van de grootte van de milt en het verminderen van de symptoomlast in een deel van de patiënten (NCT01981850).,De resultaten suggereren dat dit nieuwe antifibrotische middel het verstorende effect van BMF kan verminderen, resulterend in betekenisvolle klinische resultaten.
het cytokine TGF-β heeft 3 isovormen, waarbij TGF-β1 de meest actieve mediator lijkt te zijn in de pathogenese van BMF. TGF-β1 wordt hoofdzakelijk afgescheiden door megakaryocytes en bloedplaatjes evenals door andere beendermergcellen, en door betrokkenheid van de verwante receptor, activeert het de smad signalerende weg die de transcriptie van TGF-β–afhankelijke genen regelt. Door deze weg, bevordert TGF-β1 BMF door extracellulaire matrixdepositie te veroorzaken., Het bereikt dit door de productie van collageen en proteoglycanen te verhogen en matrixdegradatie te verminderen door de remming van matrixmetalloproteïnases.42 In PMF, is TGF-β het signaleren getoond om maligne klonale hematopoiese over normale polyclonal hematopoiese te bevoordelen, en de inhibitors van deze weg kunnen de repressieve gevolgen van TGF-β op normale hematopoiese verlichten.Een verkorte fase 1-studie van fresolimumab, een anti–TGF-β monoklonaal antilichaam, in PMF toonde de haalbaarheid aan van de anti–TGF-β-benadering., Bij de 3 patiënten die fresolimumab kregen, werden geen dosisbeperkende toxiciteiten waargenomen. Voor één enkele patiënt, was de verbetering in bloedarmoede voldoende om transfusieonafhankelijkheid te bereiken. Behandeling met fresolimumab werd echter niet geassocieerd met een afname van cellulariteit of fibrose in het beenmerg in dit kleine onderzoek.44
LOXL2-remmers, zoals het monoklonale antilichaam simtuzumab, zijn ook geëvalueerd in prospectieve studies. De lysyloxidasen verbinden de extracellulaire matrixeiwitten elastine en collageen en zijn daarom essentieel voor bindweefselproductie en-omzet., De lysyloxidasen bleken in PMF overexpressie te vertonen en bleken daarom een levensvatbaar therapeutisch doel te zijn.In een fase 2-onderzoek met simtuzumab alleen of in combinatie met ruxolitinib bij patiënten met PMF, PPV-MF of PET-MF werd echter geen klinisch voordeel of consistente afname van BMF waargenomen na 24 weken behandeling.
AIMF en PMF zijn verschillende entiteiten, maar de overlapping in hun beenmerg en klinische kenmerken kan een diagnostische uitdaging vormen voor de clinicus., Het is essentieel om de klinische presentatie naast het laboratorium, pathologie, en moleculaire bevindingen te overwegen om onderscheid te maken tussen deze 2 ongelijksoortige diagnoses. Nauwe samenwerking tussen clinicus en hematopatholoog is noodzakelijk. Vanwege het gunstiger klinische verloop van AIMF en zijn reactievermogen op corticosteroïden, heeft het identificeren van deze minder voorkomende oorzaak van BMF significante implicaties voor de behandeling en het resultaat.
informatieverschaffing
De auteurs hebben geen informatieverschaffing te rapporteren.
1. Kuter DJ, Bain B, Mufti G, Bagg A, Hasserjian RP., Beenmergfibrose: pathofysiologie en klinische significantie van verhoogde beenmergstromale vezels. Br J Haematol. 2007;139(3):351-362.
2. Fu B, Jaso JM, Sargent RL, et al. Beenmergfibrose bij patiënten met primaire myelodysplastische syndromen heeft prognostische waarde bij gebruik van huidige therapieën en nieuwe risicostratificatiesystemen. Mod Pathol. 2014;27(5):681-689.
3. Etienne A, Gruson B, Chatelain D, et al. Myelofibrose-geassocieerde lymfoproliferatieve ziekte: retrospectieve studie van 16 gevallen en literatuuronderzoek . Adv Hematol. doi:10.1155/2009/179847.
5., Koduri PR, Parvez M, Kaza S, Vanajakshi S. Autoimmune myelofibrose in systemic lupus erythematosus report of two cases and review of the literature. Indian J Hematol Bloedtransfusie. 2016;32(3):368-373.
7. Ettrup MS, Jensen EA, Engebjerg MC, et al. Reticuline-en collageengehalte in het beenmerg bij patiënten met volwassen chronische immuuntrombocytopenische purpura: een Deense landelijke studie. Am J Hematol. 2010;85(12):930-934.
8. Rizvi H, Butler T, Calaminici M, et al., United Kingdom immune thrombocytopenie registry: retrospectieve evaluatie van beenmergfibrose bij volwassen patiënten met primaire immune thrombocytopenie en correlatie met klinische bevindingen. Br J Haematol. 2015;169(4):590-594.
11. Barcellini W, Iurlo A, Radice T, et al. Verhoogde prevalentie van auto-immuunverschijnselen bij myelofibrose: verband met klinische en morfologische kenmerken en met immunoregulerende cytokinepatronen. Leuk Res. 2013; 37 (11):1509-1515.
16. de Melo Campos P. primaire myelofibrose: huidige therapeutische opties. Rev Bras Hematol Hemoter., 2016;38(3):257-263.
19. Hasselbalch HC. De rol van cytokines in de initiatie en progressie van myelofibrose. Cytokine Growth Factor Rev.2013;24(2):133-145.
22. Gleitz HFE, Kramann R, Schneider RK. Inzicht in gedereguleerde cellulaire en moleculaire dynamica in de hematopoëtische stamcelniche om nieuwe therapieën voor beenmergfibrose te ontwikkelen. J Pathol. 2018;245(2):138-146.
24. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. De herziening van 2016 aan de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie van myeloid neoplasmata en scherpe leukemie. Bloed. 2016;127(20):2391-2405.
26., Mitra D, Kaye JA, Piecoro LT, et al. Symptoomlast en splenomegalie bij patiënten met myelofibrose in de Verenigde Staten: een retrospectieve beoordeling van het medisch dossier. Kanker Med. 2013;2(6):889-898.
27. Varki a, Lottenberg R, Griffith R, Reinhard E. Het syndroom van idiopathische myelofibrose. Een clinicopathologisch overzicht met de nadruk op de prognostische variabelen die overleving voorspellen. Geneeskunde (Baltimore). 1983;62(6):353-371.
28. Randhawa J, Ostojic A, Vrhovac R, Atallah E, Verstovsek S., Splenomegalie bij myelofibrose-nieuwe opties voor therapie en het therapeutische potentieel van Janus kinase 2-remmers. J Hematol Oncol. 2012;5:43.
29. Tefferi A. the history of myeloproliferative disorders: before and after Dameshek. Leukemie. 2008;22(1):3-13.
30. Alshemmari SH, Rajan R, Emadi A. Molecular pathogenesis and clinical significance of driver mutations in primary myelofibrosis: a review. Med Princ Pract. 2016;25(6):501-509.
31. Song J, Hussaini M, Zhang H, et al., Vergelijking van de mutatieprofielen van primaire myelofibrose, polycythemia vera en essentiële trombocytose. Am J Clin Pathol. 2017;147(5):444-452.
36. Kvasnicka HM, Thiele J, Bueso-Ramos CE, et al. Effecten van vijf jaar behandeling met ruxolitinib op de beenmergmorfologie bij patiënten met myelofibrose en vergelijking met de best beschikbare therapie . Bloed. 2013; 122(21) (suppl).
37. Kröger N, Zabelina T, Alchalby H, et al. Dynamic of bone merg fibrosis regressie voorspelt overleving na allogene stamceltransplantatie voor myelofibrose. Biol Bloed Merg Transplantatie., 2014;20(6):812-815.
42. Agarwal a, Morrone K, Bartenstein M, Zhao ZJ, Verma a, Goel S. Bone marrow fibrosis in primary myelofibrosis: pathogenic mechanisms and the role of TGF-β. Stem Cell Investig. 2016;3:5.
46. Verstovsek S, Savona MR, Mesa RA, et al. Een fase 2-onderzoek met simtuzumab bij patiënten met primaire, post-polycythaemia vera of post-essentiële trombocytemie myelofibrose. Br J Haematol. 2017;176(6):939-949.