bij premenopauzale vrouwen zijn de eierstokken de belangrijkste bron van oestradiol, dat fungeert als circulerend hormoon voor de werking op distale doelweefsels. Nochtans, in postmenopausal vrouwen wanneer de eierstokken ophouden oestrogeen te produceren, en bij mannen, is dit niet langer het geval, omdat estradiol niet langer uitsluitend een endocriene factor is. In plaats daarvan wordt het geproduceerd in een aantal extragonadale sites en werkt lokaal op deze sites als een paracrine of zelfs intracrine factor., Deze plaatsen omvatten de mesenchymale cellen van vetweefsel met inbegrip van die van de borst, osteoblasten en chondrocyten van been, het vasculaire endotheel en aorta gladde spiercellen, en talrijke plaatsen in de hersenen. Aldus, doorgevende niveaus van oestrogenen in postmenopausal vrouwen en in mannen zijn niet de bestuurders van oestrogeenactie, zijn zij eerder reactief dan proactief. Dit komt omdat in deze gevallen circulerend oestrogeen afkomstig is in de extragonadale plaatsen waar het lokaal werkt, en als het lokale metabolisme ontsnapt dan komt het in de circulatie., Daarom, doorgevende niveaus weerspiegelen eerder dan directe oestrogeenactie in postmenopausal vrouwen en bij mannen. Weefsel-specifieke verordening van CYP19 expressie wordt bereikt door het gebruik van verschillende promotors, elk van die wordt geregeld door verschillende hormonale factoren en tweede boodschapper signalerende wegen. In de eierstok wordt de cyp19-expressie gereguleerd door FSH, dat via cyclisch AMP werkt via de proximale promotor II, terwijl in de placenta de distale promotor I. 1 de CYP19-expressie reguleert als reactie op retinoïden. In vetweefsel en bot daarentegen, een andere distale promotor–promotor I.,4 — drijft CYP19 uitdrukking onder de controle van glucocorticoïden, klasse 1 cytokines en TNFalpha. Het belang van dit unieke aspect van de weefsel-specifieke verordening van aromataseuitdrukking ligt in het feit dat de lage doorgevende niveaus van oestrogenen die in postmenopausal vrouwen worden waargenomen weinig invloed hebben op de concentraties van oestrogeen in, bijvoorbeeld, een borsttumor, die niveaus minstens één orde van grootte groter kan bereiken dan die huidig in de omloop, toe te schrijven aan lokale synthese binnen de borst., Aldus, is het oestrogeen dat van de ontwikkeling van borstkanker, voor het behoud van beenmineralisatie en voor het behoud van cognitieve functie verantwoordelijk is niet het doorgeven van oestrogeen maar eerder dat wat lokaal op deze specifieke plaatsen binnen de borst, het been en de hersenen wordt geproduceerd. In borstvet van de patiënten van borstkanker, aromataseactiviteit en CYP19 uitdrukking zijn opgeheven. Dit komt in reactie op tumor-afgeleide factoren zoals prostaglandine E2 door borsttumorfibroblasten en epitheel evenals infiltrerende macrofagen wordt geproduceerd die., Deze verhoogde cyp19 uitdrukking wordt geassocieerd met een schakelaar in promotorgebruik van de normale vet-specifieke promotor I. 4 aan de cyclische ontvankelijke promotor, promotor II., Aangezien deze twee promotors door verschillende cohorten van transcriptiefactoren en coactivators worden geregeld, volgt hieruit dat de differentiële verordening van CYP19 uitdrukking via alternatieve promotors in ziekte-vrij en kankerachtig vetweefsel van de borst de ontwikkeling van selectieve aromatasemodulatoren (SAMs) kan toestaan die de afwijkende overexpressie van aromatase in kankerborst richten, terwijl het sparen oestrogeensynthese in andere plaatsen zoals normaal vetweefsel, been en hersenen.
You are Here