Complementmechanismen: Immuunhechting en het CR1-systeem van erytrocyten
Complementcomponent 3 en de receptor voor C3B op erytrocyten zijn belangrijk bij de verwerking en het transport van grote immuuncomplexen12 (zie hoofdstuk 13). Integratie van complementcomponenten, C3b in het bijzonder, wijzigt de oplosbaarheid van grote immuuncomplexen13,14 en bemiddelt de binding van immuuncomplexen aan menselijke en andere erytrocyten van primaten., Hoewel zowel de lever als de milt de belangrijkste plaatsen zijn waar immuuncomplexen worden opgenomen, zijn erytrocyten in primaten12,15 en bloedplaatjes in rodenten16,17 belangrijk voor het verwijderen/verwerken van immuuncomplexen uit de bloedsomloop. Het is al lang bekend dat grote complement-opsonized immune complexen aan menselijke erytrocyten binden.Het is aangetoond dat deze reactie, genaamd immune therapietrouw, bijdraagt aan de behandeling van opkomende circulerende immuuncomplexen bij primaten.19
Humane erytrocyten express complement receptor type 1 (CR1), die binding van complement-fixing immuuncomplexen mogelijk maakt., CR1 op erytrocyten kan worden opgevat als het hebben van drie hoofdfuncties, die elkaar niet uitsluiten: bufferen, transporteren en verwerken (zie figuur 12-1). De rol van immune complexe buffer is voorgesteld voor erytrocyten omdat de erythrocyte-gebonden immune complexen voor weefseldepositie niet beschikbaar zijn maar de niet-gebonden complexen kunnen in de weefsels deponeren., Gebonden immuuncomplexen worden getransporteerd naar de lever of milt, waar fagocyten en complementreceptoren van vaste weefsels de immuuncomplexen van de erytrocyten strippen, die vervolgens terugkeren naar de circulatie om dit proces voort te zetten, waardoor de transportfunctie wordt uitgevoerd. Ten slotte bevordert CR1 degradatie van gevangen C3b op immune complexen, waardoor hun latere behandeling wordt gewijzigd.,
de humane CR1 (de complementreceptor voor C3b/C4b en, in mindere mate, iC3b) is een intrinsieke membraanglycoproteïne met één keten die op verschillende cellen tot expressie wordt gebracht, waaronder erytrocyten, granulocyten, monocyten en macrofagen (zie hoofdstuk 13). Er zijn vier codominant uitgedrukt allelen van CR1, met molecuulgewichten van 220.000, 250.000, 190.000, en 280.000 daltons (Da).20-23 erfelijke en verworven verschillen in de numerieke expressie van CR1 op erytrocyten zijn beschreven en geassocieerd met SLE.,24-28 twee allelen met codominant expressie bepalen erytrocyt CR1 aantal in gezonde individuen.27,29 hoewel het CR1-aantal uitgedrukt op erytrocyten laag is in vergelijking met dat op leukocyten, is ongeveer 90% van de totale circulerende CR1 op erytrocyten, omdat er veel meer erytrocyten dan leukocyten in de circulatie zijn.30,31
de binding van immuuncomplexen aan CR1 treedt in vivo snel op en vertegenwoordigt een multivalente binding tussen meerdere C3B-moleculen op het complex en clusters van CR1 op erytrocyten.,19,32-35 in vivo studies hebben aangetoond dat immuuncomplexen bij voorkeur binden aan circulerende erytrocyten die meerdere CR1 clusters uitdrukken en dat de capaciteit van elke erytrocyt voor binding correleert met de dichtheid van celoppervlak CR1. Omdat CR1 op erytrocyten neigt om meer dan dat op rustende neutrofielen te clusteren, zijn de meeste immune complexen die aan circulerende cellen worden gebonden aan erytrocyten gebonden.,13,15,30,31,36-40 een vermindering van het aantal functionele CR1s beperkt de capaciteit van erytrocyten om immune complexen te vervoeren en te bufferen, en in vivo studies hebben aangetoond dat herhaalde toediening van antigenen in geïmmuniseerde mensen en primaten met immune complexe vorming resulteert in een afname van erytrocyten CR1 niveaus.36,41 Studies met primaten hebben gesuggereerd dat circulerende immuuncomplexen die niet gebonden zijn aan erytrocyten gemakkelijker worden gevangen in de microvasculatuur en kunnen worden teruggevonden in de longen en de nieren.,40,42 samen genomen, hebben deze bevindingen duidelijke implicaties voor immune complex–bemiddelde ziekten.
het erytrocyt CR1-systeem kan ook een tweede fysiologische functie hebben: het biedt een verwerkingsmechanisme voor immuuncomplexen.Naast het feit dat CR1 een drager is voor opsonized immune complexen, heeft het een krachtige remmende functie in de complementcascade, een functie die de klaring kan verbeteren. Het neemt deel aan de inactivering van C3b en kan de grootte van complexen veranderen, waardoor hun latere behandeling wordt beïnvloed., In het bijzonder is CR1 een cofactor voor factor I in de splitsing van C3B naar iC3b en vervolgens naar C3dg.44,45 daarom vergemakkelijkt de binding van immuuncomplexen die C3B bevatten aan erytrocyt CR1 de proteolytische splitsing van C3B aan iC3b en C3dg, die niet binden aan CR1. Deze reactie is de basis voor de afbraak van complement op immuuncomplexen met hun latere afgifte uit de receptor,46 en de snelheid varieert met de fysisch-chemische eigenschappen van de individuele complexen.47 als het immuuncomplex complement opnieuw kan activeren en C3B kan binden, kan het zich opnieuw binden aan CR1.,48 de fractie van immuuncomplexen in volbloed die erytrocytengebonden is, hangt af van verschillende dynamische processen: complementfixatie en C3B-opname, erytrocytenbinding en C3B-afbraak en immuuncomplex-afgifte.