Deep brain stimulation of the internal capsule improved human cognitive control and prefrontal cortex function

Experimental design

het algemene doel van de studie was om te beoordelen of vcvs DBS de cognitieve controlecapaciteiten van de mens en corticale neurale oscillaties die relevant zijn voor deze vermogens moduleerde. Dit was een binnen-proefpersonen ontwerp, waarbij individuele proefpersonen identieke Meetprotocollen met stimulatie aan en uit voltooiden., Dit ontwerp verhoogde de statistische macht (vergeleken met alternatieve ontwerpen waar DBS proefpersonen vergeleken zouden worden met niet-geïmplanteerde controles) door hiërarchische/gemengde modellering en controle toe te laten voor de substantiële heterogeniteit van behandelingsresistente psychiatrische patiënten. Onze vooraf gespecificeerde hypothesen waren dat:

1. DBS de cognitieve controle van de mens zou verbeteren, weerspiegeld in betere prestaties in de DBS op voorwaarde.,

2. DBS zou de kracht van theta-oscillaties vergroten, voornamelijk in de laterale prefrontale cortex en de dorsale anterior cingulate cortex, gezien de specifieke rol van deze oscillaties in de besluitvorming en responsremming.

3. de mate van DBS-geïnduceerde verandering in de bovenstaande stellingen zou een deel van het werkingsmechanisme verklaren, zoals bepaald door de voorspelling van de klinische uitkomst.

deze analyses werden niet vooraf geregistreerd. Op het moment van gegevensverzameling en studieconcept was preregistratie geen algemeen beschikbare dienst.,

proefpersonen

veertien proefpersonen met VCV ‘ s DBS stemden in met deelname aan de experimenten. Alle patiënten hadden vcvs DBS-implantaten ontvangen voor een voorafgaand klinisch onderzoek (NCT00640133, NCT00837486 of NCT00555698), waarbij de toelatingscriteria in 48,49 werden gegeven. Ze waren allemaal rechtshandig. De steekproef omvatte zes mannen en acht vrouwen, tussen de 30 en 70 jaar oud op het moment van gegevensverzameling, met een blootstelling van ten minste 6 maanden aan chronische stimulatie en een maximum van 7 jaar. Proefpersonen waren voornamelijk geïmplanteerd voor MDD, maar 2/14 had een primaire indicatie van OCD met comorbide MDD., De meeste hadden ten minste een partiële klinische respons op DBS. Geïnformeerde toestemming voor deelname aan het onderzoek werd verkregen door een arts die niet de primaire DBS-clinicus van de proefpersoon was, nadat de volledige aard en mogelijke gevolgen van het onderzoek werden uitgelegd. Alle studieprocedures komen overeen met toepasselijke ethische richtlijnen van de overheid en de Instellingen. De studieprocedures werden beoordeeld en goedgekeurd door de Massachusetts General Hospital Institutional Review Board.

experimenteel protocol

om cognitieve flexibiliteit te onderzoeken, gebruikten we een aangepaste versie van de MSIT (hoofdtekst Fig. 1 bis)., De MSIT vereist subjecten om te identificeren welke van een set van drie getallen anders is dan zijn buren. Proefpersonen moeten drie vingers van hun rechterhand boven de responstoetsen houden die overeenkomen met de cijfers 1-3. In controle (non-interferentie) proeven bevindt het doel zich in dezelfde ruimtelijke positie als de bijbehorende responssleutel, en de flankerende cijfers zijn geen geldige responsen (dat wil zeggen, ze zijn 0s). Bij interferentieproeven is het doelwit uit zijn positie ten opzichte van de bijbehorende toetsaanslag en wordt het geflankeerd door andere levensvatbare doelen., Het is aangetoond dat MSIT robuuste functionele magnetic resonance imaging (fMRI)25 en electrofysiologic26 veranderingen produceert, met een significant (interferentie–controle) verschil dat vaak kan worden gedetecteerd op het niveau van de individuele proefpersoon. We merken op dat deze specifieke operationalisering van cognitieve controle, het uitvoeren van een conflicttaak, slechts een van de vele mogelijke experimentele benaderingen is. Cognitieve controle wordt opgeroepen in veel situaties, met inbegrip van aanpak-vermijden conflict50, switch-stay beslissingen 16, 51, en mogelijk ook in emotioneel gevalideerde zelfregulerings52., Het specifieke voordeel van MSIT is dat het wordt geverifieerd om statistisch robuuste subject-Level effecten te induceren, zowel op gedragsmatig als neuraal niveau, wat onze kracht versterkt om DBS-geïnduceerde verschillen te detecteren. We voegden verder een emotionele interferentie dimensie toe, gebaseerd op een hypothese dat proefpersonen met een ernstige behandelingsresistente ziekte aandachtig zouden worden bevooroordeeld naar negatieve foto ‘ s. Voor elk MSIT-onderzoek werd een beeld gepresenteerd dat werd geselecteerd uit het International Affective Picture System, ofwel IAPs 53., Het beeld bleef op het scherm, gedeeltelijk verduisterd door de MSIT stimulus, voor de duur van de proef. Een vaste deelverzameling van 144 beelden werd geselecteerd uit de totale IAPs-dataset om het bereik van beschikbare valentie (positieve, neutrale en negatieve) en emotionele opwinding ratings te dekken.

elk blok van proeven bevatte 72 controle-en 72 interferentie-proeven. We hebben positieve, neutrale en negatieve IAP ‘ s-Beelden toegewezen aan elk proeftype op een gebalanceerde manier, zodat elk beeld één keer in een controle-en één keer in een interferentiecontext werd gepresenteerd., De 144 beelden werden verdeeld tussen deze twee 144-proefblokken op een manier die geminimaliseerd de gemiddelde kwadraat paarsgewijs verschillen tussen beeld ratings wanneer rang geordend door hun valentie. Om respons sets of gewenning te voorkomen, proefsequentie in elk blok werd pseudo-gerandomiseerd, zodat proefpersonen nooit meer dan twee proeven op een Rij die dezelfde valentie, interferentie niveau, of gewenste reactie vinger gedeeld. Dit sterk interleaved proefontwerp zou naar verwachting hogere eisen stellen aan cognitieve controlesystemen door de voorspelbaarheid van de stimuli te verminderen. Zoals in Fig., 1a, proefpersonen bekeken de IAP ‘ s foto alleen voor 400 ms, werden gepresenteerd met de MSIT stimulus en gegeven tot 1500 ms om te reageren, en vervolgens bekeken een fixatie kruis voor 3-5 s (gerandomiseerd met een uniforme verdeling). Ze werden geïnstrueerd om oog knipperen tijdens de proef te minimaliseren en vrij te knipperen tijdens de fixatieperiode. Voordat gegevens werden verzameld, voerden proefpersonen een blok van 20 onderzoeken uit waar ze correcte / onjuiste feedback kregen, gevolgd door een ander blok van 40 onderzoeken zonder feedback., Zij herhaalden deze praktijk, indien nodig, totdat zij meer dan 90% correcte reacties bereikten (gemiste proeven als onjuist geteld).

veel van onze proefpersonen hadden eerder negatieve levenservaringen met specifieke associaties met thema ’s gepresenteerd in IAP’ s. Om deze sterke subjectieve/idiosyncratische interpretaties in deze kleine steekproef te controleren, verzamelden we individuele beeldwaarderingen. Nadat elk blok was voltooid, werden de proefpersonen opnieuw gepresenteerd met elk IAPs-Beeld en kregen ze 25 s om het beeld emotioneel te beoordelen., We gebruikten hetzelfde zelfbeoordelingssysteem dat oorspronkelijk werd gebruikt voor de ontwikkeling van de IAPS54, waarbij elke foto een valentiewaarde van 1 tot 9 wordt toegekend (wat het meest negatief tot het meest positief betekent) en een opwindingswaarde van 1 tot 9 (wat niet-helemaal opwindend tot zeer opwindend betekent). Zowel de MSIT als de post-task IAPs rating beelden werden gepresenteerd met behulp van Psychofysica Toolbox (http://psychtoolbox.org) uitgevoerd onder MATLAB 2013a.,

Elektro-encefalografische gegevens werden verkregen bij 1450 Hz (NEXSTIM eXimia EEG) van 60 kanalen die volgens het internationale 10-20-systeem en de standaardkap van de fabrikant werden geplaatst. De grondelektrode werd geplaatst op de brug van de neus. Een diagonaal bipolair elektro-oculogram kanaal werd geplaatst rond het rechteroog. Kanalen waren voorbereid op<5 kΩ impedantie. De hoofdhuid locatie van elk kanaal werd gedigitaliseerd na cap voorbereiding en voorafgaand aan opnames., We digitaliseerden ook de nasion en beide pre-auriculaire punten, plus 100 extra hoofdhuid punten die niet overeenkomen met een EEG-sensor, om de kwaliteit van MRI-naar-digitalisering co-registratie te verbeteren. In vier proefpersonen, naast de taakgegevens, verzamelden we 1 min elk van de eyes-open en eyes-closed rustgegevens net na elk taakblok en voor de IAPs self-assessment ratings.

alle proefpersonen voltooiden eerst een MSIT-blok, verzameling in rusttoestand en beeldbeoordeling met hun DBS op de gebruikelijke klinische instellingen (DBS ON)., Direct na MSIT, maar vóór de blokken rusttoestand en beeldwaardering, voltooiden proefpersonen ook 15 minuten van de Inspanningsuitgaven voor Beloningstaak (EEfRT)27. Een getrainde arts deactiveerde vervolgens de bilaterale geïmplanteerde neurostimulatoren en de proefpersoon rustte ten minste 1 uur zonder de EEG-dop te verwijderen. In dierstudies was een uur stoppen met chronische stimulatie voldoende om robuuste veranderingen in neurale activiteit te veroorzaken die een rebound/contraregulator response leken te zijn55., Dit rebound-effect stopt niet binnen een uur, maar houdt aan gedurende een langere periode, zoals is aangetoond in klinische studies waarbij patiënten langzaam terugvallen gedurende een week na het stoppen met DBS56. De aanwezigheid van dit rebound-effect zou de neurologische veranderingen veroorzaakt door chronische stimulatie moeten benadrukken of versterken. Na het opnieuw voorbereiden van kanalen met een hoge impedantie, voerden proefpersonen opnieuw MSIT -, EEfRT -, rusttoestand-en beeldwaarderingen (DBS OFF-conditie) uit voordat de neurostimulator opnieuw werd geactiveerd., Proefpersonen waren zich bewust van hun apparaatstatus, net als de onderzoekers, hoewel geen enkele proefpersoon nadelige psychologische gevolgen van de manipulatie van het onderzoek ondervond.

EEG-voorverwerking

EEG-analyses maakten gebruik van de minimumnormschatting (mne)-Python suite57. Offline werden EEG-gegevens bandpass gefilterd tussen 0,5 en 50 Hz en vervolgens geëpoched. Dit verwijdert effectief het DBS artefact zoals getoond in ons en anderen’ verleden werk37, 58, als alle proefpersonen’ stimulators werden geplaatst boven de cutoff frequentie., De harmonische frequenties van DBS-stimulatie zouden eveneens volledig buiten de passband van dit filter en buiten alle in dit werk geanalyseerde frequentiebanden liggen. Zie Tabel 1 voor de stimulatiefrequenties van individuele proefpersonen. We verwijderden eyeblinks en spier artefacten met signal space projection59. Vervolgens snijden we proeven/tijdperken uit de continue gegevens. Stimulus-vergrendelde analyses gebruikten gegevens van 1,5 s voor het begin van de IAP ’s tot 3,4 s na het begin van de IAP’ s (1500 ms Na het einde van de studie). Respons-locked analyses gebruikt -1,5 s voor tot 1,5 s na de respons., Amplitudeafstoting (drempelwaarde = ± 150 µV) verwijderde proeven met resterende artefacten. Tot slot hebben we alle studies omgezet in verandering ten opzichte van de basislijn, gedefinieerd als 0,5 s tot 0,1 s voor het begin van de IAPS. Voor tijddomeinanalyses hebben we het gemiddelde van dit venster afgetrokken van alle studies voor dat specifieke onderwerp; voor frequentiedomein hebben we gegevens omgezet in decibels (dB) ten opzichte van de basislijn.

van de 14 proefpersonen werden er zes uitgesloten van verdere EEG-analyse tijdens de voorbewerking. Vier proefpersonen werden uitgesloten omdat hun EEG-gegevens werden geregistreerd zonder gebruik te maken van een digitaliseringssysteem., Hun gegevens konden dus niet nauwkeurig bron gelokaliseerd worden. Twee andere proefpersonen werden uitgesloten van verdere EEG-analyse vanwege een substantieel elektromyografisch artefact, wat resulteerde in de afwijzing van de overgrote meerderheid van de onderzoeken volgens de hierboven beschreven kwaliteitsborgingsprocedures. De EEG-gegevens van de overige acht proefpersonen werden vervolgens onderworpen aan bronlokalisatie en alle verdere analyse die hieronder wordt beschreven.

EEG-bronlokalisatie

we reconstrueerden de corticale oppervlakken van proefpersonen van presurgische T1 MRI-beelden met behulp van Freesurfer v5.360., De EEG cap digitalisering werd handmatig geregistreerd op de FreeSurfer anatomische reconstructie met behulp van het mne command line tools pakket. Vervolgens, in MNE-Python, werden de corticale mazen gedemonstreerd van ~ 160.000 hoekpunten per hemisfeer naar 4098 dipoollocaties (hoekpunten) per hemisfeer. We berekenden een voorwaartse oplossing met behulp van het drie-compartiment grens-element model61 met de binnenste en buitenste schedel oppervlakken gereconstrueerd op basis van FreeSurfer ‘ s watershed algoritm62., De dipoolamplitude (stroombrondichtheid) op elke corticale locatie werd geschat met behulp van de anatomisch beperkte mnes-methode 63, met behulp van een pijpleiding die vergelijkbaar is met andere rapporten van regio van belang (ROI) – gebaseerde oscillatoire analyses64., In het kort vindt de MNO-methode de maximale schattingen a posteriori van de latente corticale bronnen, gegeven de waargenomen sensorbronnen, uitgaande van (1) de stroombronamplitudes zijn schaars en normaal verdeeld met een bekende broncovariantiematrix en (2) de waargenomen sensorgegevens bevatten additieve ruis met een normale verdeling en een bekende ruimtelijke covariantiematrix. Belangrijk, in tegenstelling tot andere beamforming methoden, de mne methode behoudt oscillaties zodanig dat oscillerende vermogen kan worden geschat na bron lokalisatie., De huidige bronschatting van elk vertex omvat een dipool-oriëntatie, zodat de brontijd op een bepaald moment positief of negatief kan zijn. Hier werden de oriëntaties van de dipolen beperkt tot de cortex met behulp van aanbevolen standaardparameters (los = 0,2, diepte = 0,8). De noise covariance matrices die nodig zijn voor bronlokalisatie werden per proefpersoon geschat vanaf een baseline van 500 ms voorafgaand aan de start van elk onderzoek. De empirische schattingen van covariantie werden geregulariseerd via de” shrunk ” methode, zoals aanbevolen door Engemann en Gramfort65., Individuele bron schatting gegevens werden vervolgens in kaart gebracht aan Freesurfer ‘s” fsgemiddelde ” corticale oppervlak. Tot slot werden de tijdsschema ’s van de bronschatting voor individuele hoekpunten gecombineerd binnen een reeks corticale labels die overeenkomen met onze ROI’ s: cingulate cortex (rACC, dACC, mCC), dorso-mPFC (dmpfc/superior frontale gyrus), dorso-laterale prefrontale cortex (DLPFC/middle frontale gyrus), en ventrolaterale prefrontale cortex (VLPFC/inferior frontale gyrus). De gemiddelde tijd cursus per ROI werd berekend met behulp van de” PCA flip ” techniek in MNE-Python., Kort, singular value decomposition (SVD) wordt toegepast op de vertex-wise tijd cursussen per ROI en de eerste rechter enkelvoud vector wordt geëxtraheerd. Elke vertex ‘ s tijd cursus wordt dan geschaald en teken omgedraaid. De schaling wordt uitgevoerd om de gemiddelde kracht van vertex-wise tijd cursussen overeenkomen. Het teken van de tijd cursus wordt aangepast door het te vermenigvuldigen met het teken van de linker enkelvoud vector van de SVD, die ervoor zorgt dat de fase niet 180 graden verandert van de ene bron tijd cursus naar de volgende., Aanvullende tabel 1 bevat deze labels en de anatomische steno die voor elk van de hoofdteksten/figuren worden gebruikt. De anatomische labels / ROI ‘ s werden handmatig samengesteld door het samenvoegen van meerdere kleinere, aaneengesloten labels uit de Lausanne 243-regio atlas66. De labels die hier worden gebruikt, zijn ontworpen om ervoor te zorgen dat elke corticale regio overeenkwam met een bijna gelijk aantal hoekpunten in de standaard template hersenen. We selecteerden de label set om gebieden te dekken die eerder betrokken waren bij functionele neuro-imaging van de MSIT13, 25.,

statistische analyse-gedrag

het primaire gedragsresultaat bij MSIT is de RT van de proefpersonen, omdat zij vooraf zijn getraind in zeer lage foutenpercentages. Samen met anderen hebben we aangetoond dat RTs tijdens conflict-en besluitvormingstaken beter worden benaderd door gamma dan door Gaussiaanse distributies13, 67. Zo analyseerden we het gedrag in een mixed effects GLM met de gamma distributie en identity link functie. Die GLM werd toegepast op het niveau per proef, waardoor we de effecten van DBS en trial-specifieke effecten zoals emotie en cognitieve interferentie konden modelleren., Het ontwerp van de gemengde effecten, dat een willekeurige onderschepping voor het onderwerp omvat, controleert specifiek voor intra-onderwerp correlatie (proeven en sessies als herhaalde maatregelen). We uitgesloten proeven met ontbrekende antwoorden, error trials, en post-error trials. We hebben verder uitgesloten proeven met uitschieters RTs, die we gedefinieerd door een gammadistributie aan te passen aan de RT-gegevens van elk onderwerp, het bundelen van de DBS aan en uit runs voor deze preprocessing stap. Vervolgens hebben we studies met RT waarschijnlijkheid <0,005 uitgesloten op basis van de aangepaste distributie. 247 onderzoeken werden uitgesloten (6.,12% van het totaal, n = 3785 onderzoeken behouden in de analyse).

om de totale RT variabiliteit tussen proefpersonen te controleren, hebben we GLM ‘ s gespecificeerd met een onderwerp-specifieke random intercept plus vaste effecten voor experiment variabelen (gemengde modellen). Vergelijkbaar met eerdere rapporten, bijvoorbeeld 28, identificeerden we het juiste model door het minimaliseren van Akaike ‘ s information criterion (AIC) tijdens stapsgewijze toevoeging van variabelen. Belangrijk, is de AIC-minimalisering wiskundig gelijkwaardig aan het construeren van het model door uit-steekproef kruisvalidatie36, een benadering die wij als essentieel in biomarkeronderzoek hebben geà dentificeerd 38., We beschouwden interferentie, DBS, valentie en opwinding als mogelijke RT-voorspellers op basis van onze vooraf gespecificeerde hypothesen en het taakontwerp. We hebben ook de interactietermen tussen deze belangrijkste effecten getest. We beschouwden trial number binnen een run als een hinderlijke regressor, het beheersen van vermoeidheid en/of leereffecten. De gegevens werden het best verklaard door een model met de bovengenoemde belangrijkste effecten, maar geen interactietermen (zie hoofdtekst en aanvullende Fig. 1). Modellen met andere voorspellers, bijvoorbeeld RT op de vorige proef (een autoregressief effect), waren niet identificeerbaar., Conflict en DBS werden dummy gecodeerd, terwijl valentie, opwinding en proefnummer werden behandeld als continue variabelen. Alle onafhankelijke variabelen werden gestandaardiseerd op het 0-1 interval voor regressie, maar worden gerapporteerd in het artikel na conversie terug naar hun natuurlijke eenheden voor het gemak van interpretatie.

statistische analyse-EEG-modulatie door taakvariabelen en DBS

voor de analyse van tijddomeinen (evoked potential), werden sensor-en bronruimtetijdvakken teruggebracht tot het (-0,5, 2,0) s-tijdvenster voor tijdperken met stimulus en (-1,0, 1,0)-vensters voor tijdperken met respons., Bovendien werden alle tijdperken gefilterd tot 15 Hz en gedemonstreerd met een factor 3. Betrouwbaarheidsintervallen op plotted event-related potentials (ERP ‘ s) werden berekend door 1000 bootstrap resamplings met vervanging (waarbij het aantal proeven binnen elk onderwerp behouden bleef). Alle getoonde ERP ‘ s zijn het grote gemiddelde voor alle proefpersonen.

voor de spectrale-domeinanalyse hebben we het niet-fase-vergrendelde vermogen berekend in drie relevante banden: theta (4-8 Hz), Alfa (8-15 Hz) en bèta (15-30 Hz)., We benadrukten niet-fase-vergrendelde, of geïnduceerde, oscillaties omdat ze meer direct gerelateerd lijken te zijn aan proactieve cognitieve controle17. In trial-based analyses van Simon-effect taken, meer dan 80% van de conflict/controle-gerelateerde Theta machtsverandering was niet-fase-locked23. De niet-fase-vergrendelde Theta macht was gecorreleerd met trial-to-trial RTs, meer dan de fase-vergrendelde theta weerspiegeld in de tijd-domein ERP., Verder, in een niet-trial-gestructureerde cognitieve controle taak, Theta oscillaties bleken continu aanwezig te zijn over de mid-frontale cortex, in kracht toen meer controle nodig was68. In tegenstelling, phase-locked Theta-oscillaties kunnen meer gerelateerd zijn aan foutgerelateerde prestatiemonitoring69, een fenomeen dat hier niet wordt bestudeerd vanwege het zeer kleine aantal foutproeven.

om niet-fase-vergrendelde vermogenswijzigingen te berekenen, hebben we eerst het gemiddelde ERP afgetrokken van elke proef23., Het afgetrokken ERP (en de onderzoeken waarvan het werd afgetrokken) werden berekend voor elke combinatie van proefpersoon, conditie (DBS aan/uit × interferentie/Conflict-proeven) en ROI/sensor. Alle percelen EEG power tonen gegevens na deze ERP verwijdering.

Sensor en bron-gelokaliseerde data werden vervolgens ontleed in hun tijd-frequentie weergave via Morlet wavelet convolutie. Wavelets hadden basisfrequenties bemonsterd van 2 tot 50 Hz in 25 logaritmisch gescheiden stappen, waarbij elke wavelet werd gekenmerkt door drie cycli. Ontleding werd uitgevoerd op Gegevens uit één enkel onderzoek, niet op het gemiddelde of ERP., Alle frequentievermogenschattingen werden genormaliseerd tot het gemiddelde vermogen van een pre-stimulus baseline (-0,5 s tot -0,1 s) voor elke frequentieband. We gebruikten een dB-transformatie voor normalisatie. Het uitgangsvermogen werd afzonderlijk berekend voor elke proefpersoon en voor de DBS-conditie (uit, aan). Dezelfde pre-stimulus baselineperiode die werd gebruikt voor stimulus-vergrendelde analyses werd ook gebruikt voor respons-vergrendelde analyses. Vervolgens hebben we de waarden binnen elke vooraf gespecificeerde frequentieband gemiddeld om per proef een power time-cursus voor elke band te verkrijgen. Alle resulterende vermogenswaarden in het artikel werden genormaliseerd naar dB zoals hierboven vermeld., Alle power topographic en time course plots vertegenwoordigen de grand mean over onderwerpen.

in zowel sensor-als bronruimte werden EEG-gegevens zowel tijddomein-als frequentiedomein geanalyseerd met behulp van gewone kleinste-kwadratenregressie 70,71. De single-trial spanning of het vermogen op elk tijdstip werd ingevoerd in een lineair model met behulp van dezelfde onafhankelijke variabelen als de behavioral GLM: interferentie, DBS, valentie, opwinding, en trial nummer. We hebben ook alle onafhankelijke variabelen gestandaardiseerd op het interval voor dit model., We overwogen ook de mogelijkheid dat interferentie en DBS kunnen interageren op het neurale niveau, hoewel we geen gedragsinteractie zagen, en dus een DBS × interferentie interactieterm in deze regressie. Om het effect van de subjectspecifieke intercepties in het gedragsmodel te repliceren, hebben we de gemiddelde voltage of vermogenstijd van elke individuele proefpersoon afgetrokken van de proeven van die proefpersoon. Contraststatistieken (t-tests) werden berekend voor elk resulterend bètagewicht (regressiecoëfficiënt) bij elk monster., Om meerdere statistische vergelijkingen (tijdpunten) binnen elke ROI/elektrode te controleren, voerden we permutatie-gevolgtrekking en temporele clustercorrectie uit72. We gebruikten 1000 permutaties voor elke analyse, verwijderde clusters <50 ms in temporele omvang, en behielden alleen clusters die significant waren bij α = 0,05. Voor de tijddomeinanalyse in de bronruimte hebben we deze cluster-p–waarden verder gecorrigeerd met behulp van de Benjamini-Hochberg false discovery rate (FDR) step-down procedure voor alle geteste ROI ‘ s., Voor frequentiedomeinanalyse deden we hetzelfde, maar we gebruikten een enkele step-down over ROI ‘ s en frequentiebanden tegelijk. Alle significante clusters in het artikel overleefden deze correcties. De uitzondering is dat we voor sensor-ruimte analyse niet hebben gecorrigeerd voor meerdere sensoren, omdat we slechts één sensor hebben getest voor tijddomein-analyse en één sensor voor frequentiedomein-analyse. De sensor-space frequency-domain p-waarden werden opnieuw gecorrigeerd voor meerdere banden.,

statistische analyse-EEG / gedragsveranderingen als biomarkers

veronderstelden we dat zowel thèta-band EEG-als MSIT-gedragsveranderingen geïnduceerd door DBS kunnen correleren met de klinische respons van proefpersonen op VCVS DBS-behandeling. Verder werd verondersteld dat deze correlatie zou kunnen zijn met positieve klinische respons (verbetering van depressie) of met klinische complicaties (hypomanie, zoals in28)., We kwantificeerden deze op individueel niveau: MSIT RT als het gemiddelde (DBS ON–DBS OFF) verschil, en theta EEG als de geïntegreerde hoogte van de (DBS ON–DBS OFF) verschilgolf in de VLPFC (anterior inferior frontal gyrus). Het VLPFC-label werd geselecteerd als de voorspellende variabele na het bekijken van de resultaten van de voorgaande analyses. De verschilgolf werd specifiek berekend over de periode waarin we een significante cluster vonden tijdens de bronruimte-analyse., Depressie werd gemeten met de Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) zoals verzameld tijdens de oorspronkelijke klinische studies van de proefpersonen; we hebben geen correlatie met OCD-symptomen geprobeerd omdat slechts twee proefpersonen in de steekproef OCD hadden. We gebruikten de MADRS-verandering van de uitgangswaarde voor het implantaat tot de dag van gegevensverzameling, of tot het dichtstbijzijnde klinische bezoek aan de gegevensverzameling (altijd binnen 1 maand) als een bepaalde patiënt de MADRS die dag niet kon voltooien., Hypomanie gebruikte dezelfde dataset as28, waarin de aanwezigheid/afwezigheid van hypomane episodes voor elk onderwerp was gecodeerd door getrainde klinische raters. De afhankelijke variabele was of die persoon ooit hypomanie had gehad tijdens hun DBS behandelingskuur. Eén patiënt werd niet opgenomen in hypomanieanalyses vanwege de onbeschikbaarheid van klinische gegevens.

voorspellingsvermogen buiten de steekproef is belangrijk om te beoordelen voor vermeende psychiatrische biomarkers37, 38, maar moeilijk te meten in zeldzame populaties zoals DBS-patiënten., Als surrogaat hebben we betrouwbaarheidsintervallen gegenereerd voor de klinische/biomarker correlaties door 1000 bootstrap resamples (met vervanging) te tekenen uit de oorspronkelijke populatie van proefpersonen. We gebruikten dezelfde Bootstrap draws om het betrouwbaarheidsinterval van het gebied onder de curve (AUC) voor ontvanger-operator karakteristiek (ROC) krommen voor classificatie van hypomanie aanwezig/afwezig en depressie responder/nonresponder te construeren. De laatste gebruikte dezelfde drempel van 50% MADRS-verbetering als in de klinische proeven, bijvoorbeeld in49.,

Statistical analysis-resting-state data

thèta-veranderingen die tijdens MSIT-prestaties worden waargenomen, zijn mogelijk niet specifiek voor de taak, maar kunnen het gevolg zijn van een algemene verschuiving in het EEG-frequentiespectrum tijdens DBS. Vijf proefpersonen leverden minstens 2 minuten eyes-open rusttoestand gegevens met DBS aan en uit. Op basis van deze gegevens snijden we 60 1-s artefactvrije tijdperken van de aan-en UITOPNAMES in elk onderwerp, vervolgens berekenden we een power spectral density (PSD) van 0 tot 30 Hz via de multitaper methode., We berekenden het gemiddelde vermogen binnen de theta (4-8 Hz) regio van de PSD van elke Epoche en testten vervolgens het verschil tussen deze distributies met de Mann–Whitney u-test. We hebben deze analyses uitgevoerd op Theta vermogen van sensor Fz, het scalp punt van de hoogste Theta vermogen tijdens MSIT prestaties.

validatie van MSIT-gedragsresultaten in epilepsiecontroles

een mogelijke zorg is dat alle RT-resultaten die we waarnemen, verklaarbaar kunnen zijn door praktijkeffecten. Hoewel de aan-en UITBLOKKEN een uur of meer van elkaar werden gescheiden, kunnen de proefpersonen nog wat procedurele herinneringen aan de taak behouden., Om deze verwarring aan te pakken, analyseerden we gegevens van een groep proefpersonen die meerdere MSIT-runs met temporele afstanden uitvoerden zonder de emotionele afleidingen. Deze proefpersonen maakten deel uit van een groter onderzoek gericht op de fysiologie van geestelijke ziekte op netwerkniveau13. Ze werden opgenomen voor intramurale elektrofysiologische controle van medicatie-refractaire epilepsie. Terwijl inpatient, werden ze dagelijks benaderd om meerdere cognitieve taken uit te voeren, waaronder MSIT. In dit geval gebruikten we de originele versie van de taak, die niet de achtergrond IAPs distractors omvat., Vanwege de aard van het klinische werk op een intramurale eenheid, met inbegrip van pauzes voor maaltijden en klinische rondes, voerden deze proefpersonen vaak een of meer 64-trial MSIT-blokken uit met een aanzienlijke pauze ertussen. Dit repliceert effectief het ontwerp van onze primaire studie, met uitzondering van de DBS manipulatie. We analyseerden taakblokken uitgevoerd voor en na deze pauzes, in acht proefpersonen. Voor deze proefpersonen passen we hun MSIT-studie RTs aan met een gammadistributie GLM die de belangrijkste cohortanalyse nabootste, d.w.z.,, onafhankelijke / predictor termen voor Blok (die de DBS term nabootst), conflict, proefnummer, en een onderwerp-specifieke intercept. Net als bij de belangrijkste cohort, hebben al deze proefpersonen volledige geïnformeerde toestemming gegeven vóór eventuele studieprocedures. Alle experimentele procedures met deze onderwerpen voldeden aan de ethische vereisten van de overheid en de Instellingen en werden goedgekeurd door de Massachusetts General Hospital Institutional Review Board.