PURA MUÑOZ-CÁNOVES: gewijd aan het werk
De term stamcel werd aan het einde van de negentiende eeuw bedacht om het begrip van een gemeenschappelijke stamcellen voor verschillende bloedlijnen1,2 voor te stellen. Het bestaan van deze stamvader, genaamd een hematopoëtische stamcel (HSC), werd uiteindelijk bewezen in de 1960s3. De ontdekking van HSCs leidde tot het bepalende concept van een stamcel als zelf-vernieuwde cel die bij de bovenkant van een hiërarchie wordt geplaatst, die tot een waaier van volledig gedifferentieerde, gespecialiseerde celtypes aan het eind van de takken van de hiërarchie leiden., Dit type van toegewijde volwassen stamcel is sindsdien geà dentificeerd in verscheidene weefsels.
een tweede duidelijk voorbeeld van een specifieke stamcelpopulatie zijn de satellietcellen van skeletspier4. Er zijn vele parallellen tussen deze cellen en HSCs. Beide verblijven in gespecialiseerde, beschermende gebieden-HSCs in het beendermerg en satellietcellen in bundels van spiervezels (myofibres). Het gebied laat beide celtypes toe om in een slapende staat tot nodig te bestaan, die zo weinig mogelijk verdelen om het risico te minimaliseren om schadelijke genetische veranderingen te accumuleren., En, net als HSCs, satellietcellen worden geactiveerd en delen in reactie op schade, vervolgens zelf-vernieuwing en differentiëren in Nieuw geregenereerde myofibres langs een unidirectionele, hiërarchische pathway5 (Fig. 1 bis).
figuur 1 | professionele en facultatieve stamcellen. a, satellietcellen zijn een toegewijde (professionele) populatie van spierstamcellen. Onder normale omstandigheden (in homeostase) zijn satellietcellen slapend (niet weergegeven)., Na spierschade beginnen de stamcellen zowel zichzelf te vernieuwen (gebogen pijl) als tot een reeks intermediaire nakomelingen te leiden. De differentiatiecascade eindigt met de vorming van volledig gedifferentieerde, Rijpe spiercellen genoemd myofibres, die veelvoudige kernen bevatten. b, daarentegen, bevat de lever geen bekende professionele stamcellen. Onder homeostase, voorlopercellen voor zowel het belangrijkste celtype van de lever (hepatocyten) en galgangcellen handhaven hun eigen bevolking door zich te vermenigvuldigen., Na schade, kunnen deze unipotent voorlopercellen ook een bi-potentiële voorloperstatus verwerven (hier getoond voor de kanaalcel), waaruit zij zelf-kunnen vernieuwen en tot zowel hepatocytes als kanaalcellen leiden. Of er een bi-potente voorlopercellen in de homeostase bestaat, moet nog worden bevestigd (niet aangetoond).
HSC ‘ s werden voor het eerst geïdentificeerd aan de hand van experimenten die aantoonden dat het beenmerg het bloedsysteem van muizen kon repopuleren waarvan het eigen merg was vernietigd 3., Eveneens, hebben cel-het traceren studies en experimenten waarin satellietcellen in beschadigde spier werden geënt aangetoond dat de reparatie van myofibre de directe participatie van satellietcellen impliceert. Bovendien, missen muizen genetisch uitgeput van satellietcellen de capaciteit om nieuwe myofibres te vormen, bevestigend satellietcellen als echte volwassen stamcellen (herzien in ref. 5).
maar hoewel pogingen om dergelijke zeldzame, ‘professionele’ stamcellen te vinden in sommige weefsels succesvol zijn geweest, kunnen stamcelachtige processen in andere weefsels gevarieerder zijn., Sterker nog, het wordt duidelijk dat, in sommige gevallen, herstel kan regressie van gedifferentieerde cellen in een minder gedifferentieerde staat van waaruit zij het weefsel opnieuw bevolken impliceren. Dit staat in schril contrast met de situatie in bloed en skeletspieren; dedifferentiatie van andere niche celtypes kan niet compenseren voor HSC of satelliet-cel verlies6,7.,
het ontbreken van duidelijke fysieke stamcelpopulaties in sommige weefsels heeft geleid tot steeds scherpere uitdagingen voor de definitie van volwassen stamcellen als discrete entiteiten die unidirectionele hiërarchieën volgen, en heeft geleid tot oproepen om de nadruk te leggen op de meer diverse, plastic eigenschappen van stamcellen. Maar om de focus te verschuiven van professionele stamcellen riskeert het ontkennen van de voordelen van het identificeren en begrijpen van deze specifieke populaties.,
het vermogen om professionele stamcellen te gebruiken voor entexperimenten maakt de cellen gemakkelijker te gebruiken voor therapieën en experimenten dan meer plastic stamcelachtige populaties. HSC-transplantatie wordt in toenemende mate gebruikt voor de behandeling van een reeks ziekten, waaronder bloed -, metabole en immunologische aandoeningen en sommige kankergenoten8. Satellietceltransplantaties zijn een veelbelovend instrument voor de behandeling van spierziekten, met name die welke verband houden met een verminderd aantal satellietcellen en een verminderd regeneratief vermogen, zoals verouderings-en erfelijke spierdisorders9., Te midden van de oproepen om de definitie van stamcellen uit te breiden, moeten we niet vergeten dat nog onbekende, toegewijde stamcelpopulaties nog op ontdekking kunnen wachten. Hun identificatie kan grote klinische implicaties hebben.
MERITXELL HUCH: regeneratie op afroep
In tegenstelling tot bloed-en spierstamcellen, die zich in beschermde niches bevinden, worden epitheliale weefsels die uit de buisjes van het lichaam lopen, vaak blootgesteld aan externe of interne stressoren., Een HSC-achtige vertakkende hiërarchie waarin één enkele stamvader bovenop een directe lijn van afstammelingen zit, lijkt een zeer onveilige evolutionaire oplossing voor dit type weefsel — afhankelijkheid van één enkele ‘meester’ cel zou het weefsel in gevaar brengen van desintegratie mocht dat celtype sterven. Een alternatieve aanpak waarbij hiërarchieën met twee of meer ingangspunten elkaar overlappen, lijkt een veiliger middel om het probleem op te lossen. Dit idee suggereert dat facultatieve stamcellen, die indien nodig als stamcellen kunnen fungeren, maar dat niet altijd doen, moeten bestaan.,
het debat over de vraag of het hiërarchische HSC-achtige model past bij andere systemen10 is beïnvloed door de neiging van onderzoekers om normaal orgaanonderhoud (homeostase) te beschouwen als equivalent aan regeneratie en herstel, ondanks de sterk uiteenlopende intrinsieke cellulaire reacties die betrokken zijn bij de twee fenomenen. Herstel vereist vaak een hoger niveau van proliferatie dan homeostase — daarom kunnen botfide stamcellen die homeostase kunnen bemiddelen, niet altijd een beschadigd weefsel opnieuw bevolken. Dit is waar facultatieve stamcellen een rol spelen.,
een voorbeeld van dit verschijnsel kan worden gevonden in het intestinale epitheel, dat zeer proliferatief is zowel in homeostase als na letsel. Een populatie van toegewijde stamcellen onderhoudt dit weefsel onder normale omstandigheden. Deze zijn genoemd geworden crypt-basis zuilvormige cellen, en zij zelf-vernieuwen en onderscheiden in verscheidene celtypes11. Nochtans, als het weefsel wordt verwond of de uitgeputte stam-celbevolking, kunnen de niet-proliferative cellen die zijn begonnen te differentiëren of zelfs volledig gerijpt aan een stam-cel-als staat terugkeren om te helpen het weefsel opnieuw te bevolken11., Aldus, is de cellulaire plasticiteit sleutel tot darmonderhoud in verschillende voorwaarden.
In tegenstelling tot de darm ondergaan de meeste weefsels in het dagelijks leven slechts langzaam celvernieuwing en vertonen ze een toegenomen proliferatieve capaciteit waardoor ze sommige (maar niet alle) structuren na letsel kunnen herstellen. Nochtans, kunnen een paar weefsels die typisch lage omzet hebben, met inbegrip van de lever en de long, volledig na verwonding regenereren. De cellen die deze opmerkelijke reactie toelaten zijn uitgebreid onderzocht, en hebben verdere voorbeelden van facultatieve stamcellen verstrekt.,
De Long heeft, net als de darm, een populatie van echte’ HSC-achtige ‘ stamcellen die de luchtwegen onderhouden door middel van homeostase. Na verwonding, kunnen Rijpe gedifferentieerde cellen genoemd clubcellen dedifferentiate en zich gedragen als facultatieve stamcellen 12, 13. Daarentegen moet het bestaan van een speciale stamcel in de lever nog worden bevestigd. Tijdens homeostase, lijken twee lever-celtypes, hepatocyten en ductale cellen, hun respectieve celtypes door proliferatie te handhaven., Maar na schade, ten minste in zebravis14 en mice15, ontstaan facultatieve stamcellen uit gedifferentieerde cellen genoemd cholangiocytes. In muizen, cholangiocytes terugkeren naar een bi-machtige stam-cel-als staat die de regeneratie van zowel hepatocytes als ductal cells vergemakkelijkt 15 (Fig. 1 ter).
Deze drie voorbeelden wijzen op manieren waarop verschillende organen soortgelijke problemen hebben opgelost., Dat doet denken aan de natuurlijke selectiedruk die verschillende groepen dieren ertoe brengt om verschillende oplossingen te bereiken voor gemeenschappelijke habitatuitdagingen-het ontwikkelen van verschillende strategieën om bijvoorbeeld het extreme koude weer op de polen te bestrijden. Het is verleidelijk om te speculeren dat de strijd om weefsels in een veeleisende omgeving te handhaven die constante omzet en blootstelling aan schade impliceert in het bestaan van een waaier van back-upstrategieën heeft geresulteerd waardoor facultatieve stamcellen helpen om weefselintegriteit te verzekeren., Een definitie van stamcellen die het bestaan van het volledige gamma van deze plastic celtypes omvat is essentieel als we echt de aard van regeneratie willen begrijpen.