waarschuwingen
opgenomen als onderdeel van de rubriek “voorzorgsmaatregelen”
voorzorgsmaatregelen
acuut nierfalen
gevallen van acuut nierfalen zijn gemeld bij patiënten met onderliggende nierziekte die voor hun nierfunctie ongepast hoge doses FAMVIR hebben gekregen. Dosisverlaging wordt aanbevolen bij toediening van FAMVIR aan patiënten met een nierfunctiestoornis .,
informatie over Patiëntbegeleiding
adviseer de patiënt om de door de FDA goedgekeurde patiëntetikettering (patiëntinformatie) te lezen.
Er zijn geen aanwijzingen dat FAMVIR de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen van een patiënt beïnvloedt. Patiënten die echter duizeligheid, slaperigheid, verwardheid of andere stoornissen van het centraal zenuwstelsel ervaren terwijl ze Famvir gebruiken, mogen niet autorijden of machines bedienen.
omdat Famvir lactose bevat (Famvir 125 mg, 250 mg en 500 mg tabletten bevatten lactose 26,9 mg, 53,7 mg en 107.,Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, een ernstige lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie moeten worden geadviseerd om dit met hun zorgverlener te bespreken voordat ze Famvir innemen.
Herpes Labialis (koortsblaasjes)
patiënten dient geadviseerd te worden om de behandeling zo vroeg mogelijk te starten als er weer koortsblaasjes optreden (bijv. tintelingen, jeuk, branderig gevoel, pijn of laesie). Patiënten dienen geïnstrueerd te worden dat de behandeling van koortsblaasjes niet meer dan 1 dosis mag bedragen. Patiënten moeten worden geïnformeerd dat Famvir geen remedie is voor koortsblaasjes.,
genitale Herpes
patiënten moeten worden geïnformeerd dat Famvir genitale herpes niet geneest. Er zijn geen gegevens die evalueren of FAMVIR de overdracht van infectie op anderen zal voorkomen. Omdat genitale herpes een seksueel overdraagbare aandoening is, moeten patiënten contact met laesies of geslachtsgemeenschap vermijden wanneer laesies en / of symptomen aanwezig zijn om te voorkomen dat ze partners infecteren. Genitale herpes wordt vaak overgedragen in de afwezigheid van symptomen door asymptomatische virale shedding. Daarom moeten patiënten worden geadviseerd om veiliger seks praktijken te gebruiken.,
indien episodische therapie voor recidiverende genitale herpes geïndiceerd is, moet patiënten worden geadviseerd de behandeling te starten bij het eerste teken of symptoom van een episode.
er zijn geen gegevens over de veiligheid of werkzaamheid van chronische suppressieve therapie met een duur langer dan 1 jaar.
Herpes Zoster (gordelroos)
Er zijn geen gegevens over de behandeling die meer dan 72 uur na aanvang van de rash van zoster is gestart. Patiënten moet worden geadviseerd om zo snel mogelijk na een diagnose van herpes zoster met de behandeling te beginnen.,
niet-klinische Toxicologie
carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid
carcinogenese
twee jaar durende carcinogeniciteitsstudies met famciclovir zijn uitgevoerd bij ratten en muizen. Een toename van de incidentie van borstadenocarcinoom (een veel voorkomende tumor bij dieren van deze stam) werd gezien bij vrouwelijke ratten die een hoge dosis van 600 mg/kg/dag kregen (1,1 tot 4,5 x de systemische blootstelling bij de mens bij de aanbevolen totale dagelijkse orale dosis variërend van 500 mg tot 2000 mg, gebaseerd op vergelijkingen van de oppervlakte onder de plasmaconcentratiecurve voor penciclovir)., Er werden geen toenames in tumorincidentie gemeld bij mannelijke ratten die werden behandeld met doses tot 240 mg/kg/dag (0,7 tot 2,7 x de AUC bij de mens), of bij mannelijke en vrouwelijke muizen met doses tot 600 mg/kg/dag (0,3 tot 1,2 x de AUC bij de mens).
mutagenese
Famciclovir en penciclovir (de actieve metaboliet van famciclovir) werden getest op genotoxisch potentieel in een reeks in vitro en in vivo testen. Famciclovir en penciclovir waren negatief in in vitro tests voor genmutaties bij bacteriën (S. typhimurium en E., coli) en ongeplande DNA-synthese in hela 83-cellen van zoogdieren (bij doses tot respectievelijk 10.000 en 5.000 mcg/plaat). Famciclovir was ook negatief in de l5178y muislymfoomtest (5000 mcg/mL), de in vivo micronucleustest bij muizen (4800 mg/kg) en de dominant letale studie bij ratten (5000 mg/kg). Famciclovir induceerde in vitro verhogingen van polyploïdie in humane lymfocyten in afwezigheid van chromosomale schade (1200 mcg/mL). Penciclovir was positief in de l5178y muislymfoomtest voor genmutatie/chromosomale afwijkingen, met en zonder metabole activering (1000 mcg/mL)., In humane lymfocyten veroorzaakte penciclovir chromosomale afwijkingen zonder metabole activering (250 mcg/mL). Penciclovir veroorzaakte in vivo een verhoogde incidentie van micronuclei in het beenmerg van muizen bij intraveneuze toediening van zeer toxische doses voor het beenmerg (500 mg/kg), maar niet bij orale toediening.
verminderde vruchtbaarheid
testiculaire toxiciteit werd waargenomen bij ratten, muizen en honden na herhaalde toediening van famciclovir of penciclovir., Veranderingen in de testikels omvatten atrofie van de tubuli seminiferus, vermindering van het aantal zaadcellen en/of verhoogde incidentie van sperma met abnormale morfologie of verminderde motiliteit. De mate van toxiciteit voor de mannelijke voortplanting was gerelateerd aan de dosis en de duur van de blootstelling. Bij mannelijke ratten werd een verminderde vruchtbaarheid waargenomen na 10 weken toediening van 500 mg/kg / dag (1,4 tot 5,7 x de AUC bij de mens). De no observable effect level voor sperma en testiculaire toxiciteit bij ratten na chronische toediening (26 weken) was 50 mg/kg/dag (0,15 tot 0,6 x de humane systemische blootstelling Gebaseerd op AUC vergelijkingen)., Testiculaire toxiciteit werd waargenomen na chronische toediening aan muizen (104 weken) en honden (26 weken) in doses van respectievelijk 600 mg/kg/dag (0,3 tot 1,2 x de AUC bij de mens) en 150 mg/kg/dag (1,3 tot 5,1 x de AUC bij de mens).
Famciclovir had geen effect op de Algemene voortplantingsprestatie of vruchtbaarheid bij vrouwtjesratten bij doses tot 1000 mg/kg/dag(2,7 tot 10,8 x de menselijke AUC).,
twee placebogecontroleerde onderzoeken bij in totaal 130 gezonde mannen met een normaal spermaprofiel gedurende een baselineperiode van 8 weken en recidiverende genitale herpes die gedurende 18 weken orale Famvir (250 mg tweemaal daags) (n=66) of placebo (n=64) kregen toegediend, toonden geen aanwijzingen voor significante effecten op het aantal, de motiliteit of de morfologie van het sperma tijdens de behandeling of tijdens een follow-up van 8 weken.
gebruik in specifieke populaties
zwangerschap
zwangerschap categorie B
na orale toediening wordt famciclovir (prodrug) omgezet in penciclovir (actief geneesmiddel)., Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar het gebruik van famciclovir of penciclovir bij zwangere vrouwen. Er werden geen nadelige effecten op de embryofoetale ontwikkeling waargenomen in reproductiestudies bij dieren waarbij Famciclovir en penciclovir werden gebruikt in doses hoger dan de maximale aanbevolen humane dosis (MRHD) en blootstelling bij de mens. Omdat reproductiestudies bij dieren niet altijd voorspellend zijn voor de respons bij de mens, mag famciclovir alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als dat nodig is.
in reproductiestudies bij dieren kregen drachtige ratten en konijnen orale famciclovir in doses (tot 1000 mg/kg / dag) die 2,7 tot 10 opleverden.,8 maal (ratten) en 1,4 tot 5,4 maal (konijnen) de humane systemische blootstelling Gebaseerd op AUC. Er werden geen nadelige effecten waargenomen op de embryofoetale ontwikkeling. In andere studies, zwangere ratten en konijnen ontvangen intraveneuze famciclovir bij doses (360 mg/kg/dag) 1,5 tot 6 keer (ratten) en (120 mg/kg/dag) 1.1 tot 4,5 keer (konijnen) of penciclovir, in een dosering (80 mg/kg/dag) 0,3 tot 1,3 maal (ratten) en (60 mg/kg/dag) 0,5 2,1 keer (konijnen) de MRHD gebaseerd op het lichaamsoppervlak vergelijkingen. Er werden geen nadelige effecten waargenomen op de embryofoetale ontwikkeling.,
rapportage van Zwangerschapsblootstelling
om de maternale en foetale resultaten van zwangere vrouwen die aan FAMVIR zijn blootgesteld te controleren, onderhoudt Novartis Pharmaceuticals Corporation een Famvir-rapportagesysteem voor zwangerschap. Artsen worden aangemoedigd om hun patiënten te melden door 1-888-NOW-NOVA (669-6682) te bellen.
moeders die borstvoeding geven
het is niet bekend of famciclovir (prodrug) of penciclovir (actief geneesmiddel) in de moedermelk worden uitgescheiden. Na orale toediening van famciclovir aan zogende ratten werd penciclovir in de moedermelk uitgescheiden in concentraties die hoger waren dan in het plasma., Er zijn geen gegevens over de veiligheid van FAMVIR bij zuigelingen. FAMVIR mag niet worden gebruikt bij moeders die borstvoeding geven, tenzij de potentiële voordelen opwegen tegen de potentiële risico ‘ s van de behandeling.
gebruik bij kinderen
De werkzaamheid van FAMVIR is niet vastgesteld bij pediatrische patiënten. Het farmacokinetisch profiel en de veiligheid van amciclovir (experimenteel granulaat gemengd met orasweet® of tabletten) zijn onderzocht in 3 open-label studies.,
onderzoek 1 was een farmacokinetisch en veiligheidsonderzoek met enkelvoudige doses bij zuigelingen van 1 maand tot <1 jaar oud die een actieve infectie met het herpes simplex virus (HSV) hadden of die risico liepen op een HSV-infectie. Achttien proefpersonen werden in de studie opgenomen en kregen een enkelvoudige dosis famciclovir experimenteel granulaat gemengd met OraSweet op basis van het lichaamsgewicht van de patiënt (doses varieerden van 25 mg tot 175 mg). Deze doses werden geselecteerd om een systemische blootstelling aan penciclovir te geven die vergelijkbaar is met de systemische blootstelling aan penciclovir waargenomen bij volwassenen na toediening van 500 mg famciclovir., De werkzaamheid en veiligheid van famciclovir als suppressieve therapie bij zuigelingen na neonatale HSV-infecties zijn niet vastgesteld. Bovendien kan de werkzaamheid niet worden geëxtrapoleerd van volwassenen naar zuigelingen omdat er bij volwassenen geen vergelijkbare ziekte is. Daarom wordt famciclovir niet aanbevolen bij zuigelingen.
Studie 2 was een open-label farmacokinetisch veiligheidsonderzoek met enkelvoudige dosis, meervoudige doses van famciclovir experimenteel granulaat gemengd met OraSweet bij kinderen van 1 tot <12 jaar oud met een klinisch vermoede HSV-of varicella-zostervirus (VZV) – infectie., 51 proefpersonen werden opgenomen in het farmacokinetische deel van de studie en kregen een enkele dosis famciclovir, aangepast aan het lichaamsgewicht (doses varieerden van 125 mg tot 500 mg). Deze doses werden geselecteerd om een systemische blootstelling aan penciclovir te geven die vergelijkbaar is met de systemische blootstelling aan penciclovir waargenomen bij volwassenen na toediening van 500 mg famciclovir. Op basis van de farmacokinetische gegevens die met deze doses bij kinderen werden waargenomen, werd een nieuw op gewicht gebaseerd doseringsalgoritme ontworpen en gebruikt in het veiligheidsgedeelte van de studie met meervoudige doses., Farmacokinetische gegevens werden niet verkregen met het herziene op gewicht gebaseerde doseringsalgoritme.
in totaal werden 100 patiënten opgenomen in het veiligheidsgedeelte met meervoudige doses van het onderzoek; 47 patiënten met actieve of latente HSV-infectie en 53 patiënten met waterpokken. Patiënten met een actieve of latente HSV-infectie kregen tweemaal daags famciclovir gedurende 7 dagen. De dagelijkse dosis famciclovir varieerde van 150 mg tot 500 mg tweemaal daags, afhankelijk van het lichaamsgewicht van de patiënt. Patiënten met waterpokken kregen driemaal daags famciclovir gedurende 7 dagen., De dagelijkse dosis famciclovir varieerde van 150 mg tot 500 mg driemaal daags, afhankelijk van het lichaamsgewicht van de patiënt. De klinische bijwerkingen en afwijkingen in de laboratoriumtest die in dit onderzoek werden waargenomen, waren vergelijkbaar met deze waargenomen bij volwassenen., De beschikbare gegevens zijn onvoldoende om het gebruik van famciclovir voor de behandeling van kinderen van 1 tot <12 jaar met waterpokken of infecties als gevolg van HSV te ondersteunen om de volgende redenen:
waterpokken
De werkzaamheid van famciclovir voor de behandeling van waterpokken is niet vastgesteld bij pediatrische of volwassen patiënten. Famciclovir is goedgekeurd voor de behandeling van herpes zoster bij volwassen patiënten. Extrapolatie van werkzaamheidsgegevens van volwassenen met herpes zoster naar kinderen met waterpokken zou echter niet passend zijn., Hoewel waterpokken en herpes zoster door hetzelfde virus worden veroorzaakt, zijn de ziekten verschillend.
genitale Herpes
klinische informatie over genitale herpes bij kinderen is beperkt. Daarom kunnen werkzaamheidsgegevens van volwassenen niet worden geëxtrapoleerd naar deze populatie. Verder is famciclovir niet onderzocht bij kinderen van 1 tot <12 jaar met aanhoudende genitale herpes. Geen van de kinderen in onderzoek 2 had genitale herpes.,
Herpes Labialis
Er zijn geen farmacokinetische en veiligheidsgegevens bij kinderen van 1 tot en met <12 jaar om een famciclovirdosis te ondersteunen die een systemische blootstelling aan penciclovir oplevert die vergelijkbaar is met de systemische blootstelling aan penciclovir bij volwassenen na één dosis van 1500 mg. Bovendien zijn er geen werkzaamheidsgegevens verkregen bij kinderen van 1 tot <12 jaar met recidiverende herpes labialis.,
studie 3 was een open-label, eenarmig onderzoek naar de farmacokinetiek, veiligheid en antivirale activiteit van een enkelvoudige dosis famciclovir van 1500 mg (drie tabletten van 500 mg) bij kinderen van 12 tot <18 jaar met recidiverende herpes labialis. In totaal namen 53 proefpersonen deel aan de studie; 10 proefpersonen in het farmacokinetische deel van de studie en 43 proefpersonen in het niet-farmacokinetische deel van de studie. Alle geïncludeerde proefpersonen woog ≥40 kg., De 43 proefpersonen die deelnamen aan het niet -farmacokinetische deel van het onderzoek hadden actieve recidiverende herpes labialis en kregen een eenmalige dosis famciclovir van 1500 mg binnen 24 uur na aanvang van de symptomen (mediane tijd tot aanvang van de behandeling was 21 uur). Het veiligheidsprofiel van famciclovir dat in dit onderzoek werd waargenomen, was vergelijkbaar met dat van volwassenen. De mediane tijd tot genezing van patiënten met niet-afgebroken laesies was 5,9 dagen.,
in een fase 3-Onderzoek bij volwassenen waarin patiënten een eenmalige dosis van 1500 mg famciclovir of placebo kregen, was de mediane tijd tot genezing bij patiënten met niet-afgebroken laesies 4,4 dagen in de groep met eenmalige dosis van 1500 mg famciclovir en 6,2 dagen in de placebogroep. Opmerkelijk is dat in het volwassen onderzoek de behandeling werd gestart door patiënten binnen 1 uur na het begin van de symptomen . Op basis van de werkzaamheidsresultaten in Studie 3 wordt famciclovir niet aanbevolen bij kinderen van 12 tot <18 jaar met recidiverende herpes labialis.,
geriatrisch gebruik
van 816 patiënten met herpes zoster die in klinische onderzoeken met FAMVIR werden behandeld, waren 248 (30,4%) ≥65 jaar en 103 (13%) ≥75 jaar oud. Er werden geen algemene verschillen waargenomen in de incidentie of soorten bijwerkingen tussen jongere en oudere patiënten. Van de 610 patiënten met recidiverende herpes simplex (type 1 of type 2) in klinische onderzoeken die werden behandeld met FAMVIR, waren 26 (4,3%) >65 jaar oud en 7 (1,1%) waren >75 jaar oud., Klinische onderzoeken met FAMVIR bij patiënten met recidiverende genitale herpes omvatten niet voldoende aantallen proefpersonen van 65 jaar en ouder om te bepalen of ze anders reageren dan jongere proefpersonen.
Er wordt geen dosisaanpassing van famciclovir op basis van leeftijd aanbevolen, tenzij de nierfunctie verminderd is . In het algemeen dient bij de toediening en controle van Famvir bij oudere patiënten de nodige voorzichtigheid te worden betracht, hetgeen de hogere frequentie van verminderde nierfunctie en het gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen weerspiegelt.,
patiënten met een nierfunctiestoornis
schijnbare plasmaklaring, renale klaring en de plasma-eliminatiesnelheidsconstante van penciclovir namen lineair af met een afname van de nierfunctie. Na toediening van een eenmalige orale dosis van 500 mg famciclovir (n=27) aan gezonde vrijwilligers en aan vrijwilligers met verschillende mate van nierfunctiestoornis (CLCR varieerde van 6,4 tot 138.,8 mL / min) werden de volgende resultaten verkregen (Tabel 4):
Tabel 4 farmacokinetische Parameters van Penciclovir bij proefpersonen met verschillende mate van nierfunctiestoornis
in een onderzoek met meervoudige doses famciclovir bij proefpersonen met verschillende mate van nierfunctiestoornis (n=18) was de farmacokinetiek van penciclovir vergelijkbaar met die na enkelvoudige doses.
een dosisaanpassing wordt aanbevolen voor patiënten met een nierfunctiestoornis .,
patiënten met een leverfunctiestoornis
lichte of matige leverfunctiestoornis (chronische hepatitis , chronisch ethanolmisbruik of primaire biliaire cirrose ) hadden geen effect op de mate van beschikbaarheid (AUC) van penciclovir na een enkelvoudige dosis van 500 mg famciclovir. Er was echter een daling van 44% in de gemiddelde maximale plasmaconcentratie (Cmax) van penciclovir en de tijd tot maximale plasmaconcentratie (tmax) was met 0,75 uur verhoogd bij patiënten met een leverfunctiestoornis in vergelijking met normale vrijwilligers. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis., De farmacokinetiek van penciclovir is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis. De conversie van famciclovir naar de actieve metaboliet penciclovir kan bij deze patiënten verminderd zijn, wat resulteert in lagere plasmaconcentraties van penciclovir en dus mogelijk een afname van de werkzaamheid van famciclovir .,
zwarte en Afro-Amerikaanse patiënten
in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 304 immunocompetente zwarte en Afro-Amerikaanse volwassenen met recidiverende genitale herpes was er geen verschil in mediane tijd tot genezing tussen patiënten die Famvir of placebo kregen. Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel vergelijkbaar met het profiel dat werd waargenomen in andere klinische onderzoeken met Famvir bij volwassen patiënten . De relevantie van deze studieresultaten voor andere indicaties bij negroïde en Afro-Amerikaanse patiënten is onbekend .