Inleiding
haarcelleukemie (HCL) is een B-cellymfoïde neoplasie. HCL onderscheidt zich van andere B-cel neoplasmata vanwege zijn morfologische, immunofenotypische en moleculaire kenmerken. Het belangrijkste kenmerk is de accumulatie van monoklonale B-cellen, met haarachtige projecties op het oppervlak, voornamelijk gevonden in perifeer bloed, beenmerg en de milt. De wetenschappelijke naam van de soort is voor het eerst geldig gepubliceerd in 1958 door Bournoncle et al. Ze noemden het leukemische reticuloendotheliose.,1 De term “haarcellen” werd in 1996 bedacht door Schrek et al.2 Vandaag is het geclassificeerd door de Wereldgezondheidsorganisatie als een B-cel non-Hodgkin lymfoom.
definitie
HCL is een zeldzame, chronische, lymfoproliferatieve B-cellen aandoening. Zijn belangrijkste kenmerken zijn de cytoplasmic verlengingen die de cellen een harig aspect geven.
etiologie
hoewel er verschillende studies zijn die een verband aantonen tussen blootstelling aan bepaalde agentia en HCL, is de etiologie ervan niet duidelijk vastgesteld, wat kan worden verklaard vanwege de lage incidentie., Onder de stoffen die een positief verband hebben aangetoond zijn: blootstelling aan pesticiden, 4 herbiciden, minerale oliën, werken als timmerman, of als boer.4-7 onlangs is een positief verband met grootte Beschreven, 5 terwijl roken een omgekeerde associatie heeft, vooral bij mannen.8 het specifieke mechanisme dat de bescherming verleent is onbekend; Er is echter gesuggereerd dat roken de ernst van ontstekingsmechanismen9 vermindert en dat nicotine apoptose in lymfocyten induceert.10
Epidemiologie
HCL vertegenwoordigt 2-3% van alle leukemieën. Er zijn 600 nieuwe gevallen gemeld per jaar in de VS (3.,2 gevallen per miljoen inwoners). De mediane leeftijd bij de diagnose is 52 jaar oud en komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen, met een verhouding van 4:1; met een hogere incidentie bij de blanke bevolking, vooral onder Asjkenazische Joden.3 in Mexico vertegenwoordigt HCL 1,12% van alle leukemias. Echter, in het noorden van het land vertegenwoordigt het tot 1,83%, vergelijkbaar met de informatie uit de U. S. 11, 12
fysiopathologie
HCL is een chronische, lymfoproliferatieve B-cel stoornis. Nochtans, hebben zijn cellen niet de verschijning van om het even welke B-cel subpopulatie, en zijn oorsprong is een kwestie van debat geweest., De analyse van immunoglobulins (IG) veranderlijke gebieden genen is een hulpmiddel gebruikt om de klonale oorsprong van de lymfoïde cellen te ontdekken.13 in meer dan 85% van de gevallen, zijn we in staat om somatische mutaties te vinden in Ig variabele regio ‘ s genen van HCL-cellen,14,15 wat een indicatie is dat de betrokken cellen door het germinale centrum of lymfoïde perifere organen zijn gegaan.Ongeveer 40% van de HCL-cellen drukken meerdere clonaal-gerelateerde IG-isotypen samen.17
bewijs suggereert een post-germinaal centrum van oorsprong in geheugen-B-cellen, vanwege hun genomische expressieprofiel.,18,19 de oorsprong van geheugen-B-cellen is compatibel met HCL ‘ s gebrek aan chromosomische wederkerige translocatie.20 afwezigheid van CD27 is typisch in HCL. Dit vertegenwoordigt een punt tegen de hypothese van zijn oorsprong in geheugen B-cellen.Er zijn echter negatieve CD27-geheugen-B-cellen waargenomen.22 aangezien lymfeknoop genegenheid is zeldzaam, is gesuggereerd dat de HCL oorsprong cel is waarschijnlijk gelegen in het beenmerg of milt, omdat die meestal de meer getroffen plaatsen. HCL-cellen vertonen een expressieprofiel dat lijkt op de marginale zone van de milt.,23
HCL ‘ s karakteristieke uiterlijk is te wijten aan de beta-actine expressie, die gepolymeriseerd is tot F-actine, gelegen in het corticale cytoskelet.24 pp52 phosphoprotein, die specifiek voor leukocyten is, is verbonden met F-actin en is de oorzaak van het brengen van steun aan de haar-als projecties.Aan de andere kant identificeerde HCL gensequencing onlangs de aanwezigheid van een BRAF V600E-mutatie in bijna elke patiënt met de ziekte, afwezig in andere B-cellymfoïde maligniteiten.26,27 BRAF-mutaties activeren de MAPK-route en bevorderen de groei, overleving en HCL-celdifferentiatie.,
klinische presentatie en laboratoriumbevindingen
het klinische verloop van de ziekte is indolent. De meeste patiënten vertonen meestal zwakte en vermoeidheid als de belangrijkste symptomen tijdens het begin van de ziekte.Soms is er een geschiedenis van herhaalde infecties. De bevindingen van het onderzoek zijn: splenomegalie bij 96%, hepatomegalie bij 58% en lymfadenopathie bij slechts 35%. Deze gezwollen lymfeklieren worden zelden waargenomen in de periferie; niettemin, zijn zij over het algemeen aanwezig in de buik en ontdekt door weergavestudies.,In een vergevorderd stadium van de ziekte kunnen we pijn in het bovenste linker kwadrant, infecties, koorts en bloedingen en/of gewichtsverlies vinden. Dit komt echter niet vaak voor vanwege de beschikbaarheid en effectiviteit van de behandeling.30,31 klinische manifestaties zijn het product van accumulatie van haarcellen in de milt, lever en beenmerg (Tabel 1).32
klinische manifestaties.,
| Milt | Lever | beenmerg | Lymfeklieren |
|---|---|---|---|
| De cellen zich ophopen in de rode pulp en atrofie van de witte pulp. Ze vormen later de zogenaamde “pseudo-sinusoïden” door de vervanging van de endotheelcellen van de rode pulp door verbeterde vasculaire kanalen, wat bijdraagt aan bloedarmoede. | hier hopen ze zich op in de lever sinusoïden en in het portaalkanaal., Er is fibrose in de laatste als gevolg van het overvloedige hyaluronzuur, dat de haarcellen stimuleert om fibronectine te produceren, met zijn overeenkomstige fibrose. | op dit gebied is er een uitgebreide productie van fibrose en onderdrukking van hematopoëse. De belangrijkste factor is de interactie van de haarcellen met het hyaluronzuur van de extracellulaire matrix, het genereren van fibroblastische groeifactoren (FGF) en het stimuleren van de kwaadaardige cellen om fibronectine te produceren en af te scheiden. | in het algemeen afwezig van de ziekte. Gebrek aan receptoren voor het binnendringen van haarcellen., |
Respect to lab studies, it is frequent to observe anemia in 85%, thrombocytopenia in 60.80% and leukopenia in 60% due to hypersplenism and bone marrow infiltration.30
Differential diagnosis
HCL must be differentiated from other indolent lymphoid malignancies such as prolymphocytic leukemia, splenic marginal zone lymphoma, mantle cell lymphoma and HCL variant (HCL-v)., De laatste komt in 10% van gevallen met een mediane leeftijd van 70 jaar voor, en ondanks de gelijkenissen met klassieke harige celleukemie, verschillen zij in afwezigheid van CD25 en CD123 immunophenotypic tellers. Een andere manier om een differentiële diagnose te stellen is het gebrek aan respons op standaard HCL-behandeling en het niet-bestaan van mutaties van het BRAF v600f-gen.
diagnostische methoden
HCL de diagnose wordt gewoonlijk gesteld met een biopsie en beenmerg aspiratie gecombineerd met immunofenotypische karakterisatie door middel van flowcytometrie.,Het is belangrijk erop te wijzen dat deze pathologie meestal sub-gediagnosticeerd is en klinische verdenking vereist en het gebruik van de juiste technologie om dit probleem op te lossen. Zoals eerder vermeld, vertonen de meeste patiënten (70-90%) pancytopenie, met leukopenie (
×109/L), anemie (g/dL), neutropenie (×109/L), monocytopenie (×109/L) en trombocytopenie (×109/L). Slechts tussen 10% en 20% vertoont matige leukocytose (>10×109/L). HCL-patiënten vertonen verhoogde serumspiegels van IL-2R (CD25), wat correleert met de mate van activiteit van de ziekte.,Andere tests die bij het stellen van de diagnose moeten worden overwogen, zijn serumimmunoglobulinespiegels, evenals IgVH-gen en BRAF V600E somatische mutaties.Sommige histopathologische en immunofenotypische kenmerken van HCL zijn de volgende:
- •
cytometrie van lymfocyten in perifeer bloed of beenmerg met CD19 -, CD20 -, FMC7 -, CD11c -, CD103 -, CD25 -, HC2 -, CD22 -, sIg -, CD79a-en CD123-expressies, waarbij vier belangrijke en specifieke markers zijn: CD11c, CD103, CD25 en CD123.34 gewoonlijk zijn CD5 -, CD23 -, CD10 -, CD79b-en CD27-markers.,
- •
een sterke expressie voor CD200 is kenmerkend voor HCL en kan nuttig zijn bij de diagnose van moeilijke gevallen.34
- •
beenmerg aspiratie met een naald kan moeilijk te verkrijgen zijn en is vaak onproductief of “droog”. In een beenmergbiopsie, kunnen we fibrose waarnemen, met een cellulaire “gebakken-ei” look veroorzaakt door de grote ruimtes tussen kernen en overvloedig cytoplasma. Immunohistochemie analyses voor CD20 en TRAP (tartraat resistente zure fosfatase), DBA-4 en annexine A1 worden uitgevoerd, die karakteristiek positief zijn.,32
Andrulis et al. leidde een onderzoek waarbij de efficiëntie van het VE1-antilichaam voor BRAF V600E-detectie werd gemeld, samen met HCL-identificatie bij andere entiteiten. Bovendien, een studie uitgevoerd door Uppal et al. vond een gevoeligheid van 88% en een specificiteit van 97% om deze mutatie met het genoemde antilichaam te ontdekken.
huidige behandeling
HCL vertoont regelmatig een indolente evolutie. Wachten en observeren is een goede optie voor asymptomatische patiënten, omdat vroege behandeling geen enkel voordeel biedt in de overlevingskansen van deze gevallen., Hoe dan ook, de progressie van de ziekte in de meeste patiënten zal leiden tot complicaties als gevolg van cytopenieën en splenomegalie; dwz bloedarmoede, bloedingen, terugkerende infecties, enz. In de huisartsgeneeskunde moet de behandeling worden gestart als een van de criteria in Tabel 2 voorkomt.Wanneer wordt besloten om niet met de behandeling te beginnen, dienen klinische en laboratoriummonitoring te worden uitgevoerd gedurende elke drie maanden gedurende het eerste jaar en elke zes maanden daarna.,HCL behandeling wordt niet beschouwd als genezing; maar de huidige behandelingsstrategieën zijn in staat om langdurige remissies te bereiken, waardoor de wereldwijde overlevingskansen toenemen (algoritme 1).36-39
Criteria om met de behandeling te beginnen.
1. Symptomatische splenomegalie
2. Cytopenie waarbij ten minste één van de volgende stoffen betrokken is:
-hemoglobine g/dL
-bloedplaatjes ×109/L
-neutrofielen ×109/L
3., Ernstige infecties
grafiek voor de behandeling van een patiënt met haarcelleukemie.
Purineanalogen
in 1960 toonden bevindingen aan dat 30% van de kinderen met een ernstig gecombineerd immunodeficiëntiesyndroom deaminase-adenosine-enzym (ADA) ontbrak.,40 verder ontdekten ze dat de accumulatie van de deoxyadenosine trifosfaatvorm verantwoordelijk was voor de afname van lymfocyten.Met deze observaties in gedachten, werden medicijnen ontwikkeld die onomkeerbaar aan ADA kunnen binden of de werking ervan tegenwerken. Na behandeling met purine-analogen resulteert deoxyadenosinetrifosfaataccumulatie in breuk en remming van de DNA-reparatie, wat zich vertaalt in cellulaire apoptose.,Pentostatine
ook bekend als 2 ‘ – deoxycoformycine (dcF), een product van Streptomyces antibiotica en ADA remmers, voor het eerst geïntroduceerd in 1980 als de eerste purine analogen voor HCL behandeling. In Tabel 3,37,39,43,44 tonen specifieke studies responspercentages op pentostatine. Intraveneus gebruik van pentostatine in een verhouding van 4 mg/m2 eenmaal per twee weken tot het bereiken van een volledige respons werd goedgekeurd in de VS Pentostatine is veilig bij patiënten met creatinine lightening >60mL/min. Een verlaging van de dosering is echter noodzakelijk als deze depuratie tussen 40 en 60 ml/min ligt.,Hydratatie van de patiënt met 1,5 L intraveneuze oplossing bij elke pentostatinecyclus wordt aanbevolen.De Globale respons varieert tussen 88% en 96%, terwijl de complete respons tussen 44% en 81% ligt. Flinn et al. een geschatte overlevingskans van 5 en 10 jaar van respectievelijk 90% en 81%, met een gemiddelde follow-upduur van 9,3 jaar.Pentostatine wordt over het algemeen goed verdragen en de meest voorkomende bijwerkingen zijn bloedarmoede, trombocytopenie en neutropenie.,Toch is gemeld dat pentostatine het aantal CD4+ en CD8+ lymfocyten significant vermindert, wat secundaire maligniteiten en de incidentie van infecties zou kunnen verhogen.47,48
Cladribine
Het is bekend als 2-chloordeoxyadenosine (CdA). In Tabel 4,49-52 geven onderzoeken de werkzaamheid aan. Het meest gebruikte schema bestaat uit het toedienen van 0,1 mg/kg/dag in een continue infusie gedurende 7 dagen. In een niet-gerandomiseerd onderzoek was er bewijs dat er geen statistisch significant verschil was in de respons-en toxiciteitsbereiken tussen infusies (24 uur en 2 uur).,In een andere gerandomiseerde studie werd de dagelijkse versus wekelijkse toediening van cladribine vergeleken; er waren geen significante bevindingen met betrekking tot respons, overleving, globale en toxiciteitspercentages.Uit een andere studie bleek dat het wekelijkse programma het risico op infecties verminderde.Een van de voordelen van subcutane toediening is het feit dat het in de meeste gevallen geen ziekenhuisopname vereist. 0,14 mg / dag gedurende 5 dagen heeft een 95% responspercentage, 56 vergelijkbaar met de intraveneuze toediening. Wekelijkse subcutane programma ‘ s hebben vergelijkbare respons en toxiciteit als dagelijkse.,Met slechts één cladribinecyclus kan een globale respons tot 100% worden verkregen en de totale responspercentages verschillen van 77% tot 95%.49-52 Jehn et al. rapporteerde een wereldwijde overleving na 12 jaar van 79%.Over het algemeen wordt cladribine goed verdragen, waarbij cytopenieën en koorts de meest voorkomende bijwerkingen zijn.
Studies naar de werkzaamheid van cladribine in HCL-gevallen.,
| Study | Patients | Follow-up | Plan | % CR | % PR | % GR | Outcome |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Robak (1999) | 97 | 36 months | 2h infusion IV 0.12mg/kg/d 5 days |
77.3 | 18.,6 | 95.9 | Progression-free survival: 37.4 months |
| Rosenberg (2014) | 83 | NA | Continuous infusion IV 0.1mg/kg/d 7 days |
88 | 12 | 100 | Average global survival: 231 months |
| Goodman (2003) | 207 | 7 years | Continuous infusion IV 0.1mg/kg/d 7 days |
95 | 5 | 100 | Global survival at 108 months: 97% |
| Chadha (2005) | 86 | 9.7 years | Continuous infusion IV 0.,1mg/kg/d 7 days |
79 | 21 | 100 | Global survival at 12 years: 87% |
RC: complete response, RP: partial response, RG: global response.
Until now, there are no randomized prospective studies comparing pentostatin versus cladribine, in part because of the great efficiency of both drugs and due to low HCL incidence., Toch zijn er retrospectieve studies die het feit aantonen dat beide geneesmiddelen een vergelijkbare werkzaamheid hebben, in termen van volledige respons en vrij-van-ziekte overleving.
andere behandelingen
Purine-analogen blijven de eerste regel van de behandeling, maar nieuwe ontdekkingen met betrekking tot HCL-pathofysiologie hebben geleid tot het ontstaan van geneesmiddelen met verschillende therapeutische doelen. Deze geneesmiddelen worden onderzocht en sommige hebben veelbelovende resultaten opgeleverd.
Rituximab
aangezien HCL een B-celmaligniteit is, is het logisch om een monoklonaal antilichaam tegen CD20 te gebruiken, zoals rituximab., Gebruikt als een stand-alone drug, rituximab kan bereiken totale responspercentages van 10-54% bij patiënten met een HCL recidief, bij een dosering van 375mg/m2 eenmaal per week gedurende 4-8 weken.58,59 Else et al. retrospectief werden 18 patiënten beoordeeld die werden behandeld met purine-analogen in combinatie met rituximab als tweede lijn van behandeling, na behandeling met purine-analogen als enkelvoudige middelen. Alle patiënten reageerden, met een complete respons van 89%.60
Rituximab bij 375mg/m2 per week gedurende 8 weken als initiële therapie na toediening van 5.,6 mg/m2 cladribine via 2-H IV infusie gedurende 5 dagen genereert een totale respons van 100%.61 in speciale of ongunstige situaties, kan 100 mg rituximab per week worden gebruikt voor 4-6 weken. Dit is minder duur en is meestal effectief, vooral wanneer wordt gecombineerd met interferon.
hoewel purine-analogen mogelijk geen HCL kunnen elimineren, aangezien minimale residuele ziekte (mrd) die wordt gedetecteerd na toediening van cladribine altijd sterk CD20+ is, kan MRD-eradicatie worden verkregen met rituximab. Rivandi et al., in een voorafgaand onderzoek is aangetoond dat rituximab bij conventionele doses gedurende een periode van 8 weken met grote activiteit presteert, waarbij MRD bij 13 patiënten wordt geëlimineerd, wanneer het 4 weken na toediening van cladribine wordt gebruikt.Vemurafenib
zoals eerder beschreven, is de BRAF V600E-mutatie de genetische sleutel in HCL. Daarom is het een therapeutisch doel dat in de afgelopen jaren is bestudeerd. Vemurafenib is een orale BRAF V600E-remmer. Tiacci et al., een studie uitgevoerd om de activiteit en veiligheid van Vemurafenib te meten bij patiënten met HLC die een recidief kregen na behandeling met purine-analogen of die refractair waren voor de toediening van purine-analogen. Het totale responspercentage was 96% en het totale responspercentage was 35%, met een recidiefvrije overlevingsgemiddelde van 19 maanden. De bijwerkingen waren huiduitslag, artralgie en artritis.
aangezien een positief verband is waargenomen tussen het gebruik van Vemurafenib en het ontstaan van dermatologische maligniteiten, worden frequente onderzoeken van de huid aanbevolen.,
Ibrutinib
een selectieve en irreversibele remmer van het tyrosinekinase van Burton grijpt in op de B-cel signaalweg.Een klinische ibrutinib-test bij patiënten met een terugval in HCL is onlangs begonnen. Voorlopige werkzaamheids-en veiligheidsgegevens tonen bijwerkingen zoals uitbarstingen, diarree en artralgie. Deze klinische analyse vindt momenteel plaats in verschillende centra in de VS (NCT01841723).
Immunotoxinen
om de monoklonale antilichaamcytotoxiciteit te verhogen, zijn technieken ontwikkeld die de productie van antilichaamtoxine of antilichaammedicijnconjugaten vergemakkelijken., Een immunotoxine is de fusie tussen een bacteriële toxine (Pseudomonas exotoxine of difterie) en de variabele fractie van een monoklonaal antilichaam, waarvan het specifieke doel wordt gevonden op het oppervlak van neoplastische cellen zoals CD25 of CD22. Dit toxine wordt vrijgegeven in het interieur van de neoplastische cel en interfereert met eiwitsynthese.65
BL22 is een immunotoxine tegen CD22, gefuseerd met een afgeknotte vorm van P. exotoxine PE38. In een Fase II klinische assay werd BL22 getest in 36 gevallen van terugval van HCL of refractaire ziekte., Na een cyclus (40 mg/kg om de twee dagen, drie doses) was het complete responspercentage 25% en het globale responspercentage 50%. Deze responsen verbeterden tot een totale respons van 47% en een globale respons van 72% na herbehandeling (alleen bij patiënten met cytopenieën). Twee patiënten ontwikkelden uremisch hemolytisch syndroom zonder de noodzaak om opnieuw plasmaferese.Vervolgens werd moxetumomab pasudotox ontwikkeld als een gewijzigde versie van BL22 met een hogere affiniteit en cytotoxiciteit., In een Fase I-test, waarbij 28 patiënten met een recidief van HCL en resistentie betrokken waren, werd een globale respons van 86% verkregen, waaronder een aanhoudende complete respons bij 46% van de patiënten.Hoewel HCL in de meeste ontwikkelde landen wordt behandeld met cladribine en pentostatine, is het een feit dat deze geneesmiddelen niet alleen duur zijn, maar ook niet beschikbaar zijn in Mexico en in veel landen met beperkte middelen., In dit soort omstandigheden zijn er dus andere betaalbare therapeutische opties met gunstige resultaten
Interferon-alfa voor de behandeling van HCL-patiënten werd voor het eerst geïntroduceerd in 1984. Tegenwoordig is het gebruik ervan beperkt, voornamelijk vanwege de grote effectiviteit van purine-analogen. Aan de andere kant is het in landen met lage economische middelen een goedkope optie en een optie die vergelijkbare resultaten heeft opgeleverd als die van cladribine in termen van wereldwijde overleving. Ruiz-Delgado et al., voerde een vergelijkend onderzoek uit tussen interferon-alfa (n=18) en cladribine (n=11), waarbij het verschil in wereldwijde overleving tussen beide groepen niet statistisch significant was; 94% na 217 maanden in de interferongroep en 91% na 133 maanden in de cladribinegroep.68 in een studie die in ons centrum wordt uitgevoerd, ontvingen negen HCL patiënten drie IFN mega-eenheden drie keer per week 12 weken, later ontvingen zij behandeling opnieuw 8 weken wanneer er een leukemie reactivering of na 10 maanden van observatie elk jaar was., Alle patiënten hadden een hematologische remissie vóór 12 weken behandeling. Deze therapeutische optie is goedkoper, effectief en vergelijkbaar met andere vormen van therapie met IFN in de behandeling en het onderhoud van patiënten met dit type leukemie.Het is mogelijk interferon te combineren met rituximab zonder de toxische effecten te verhogen en de effectiviteit te verbeteren.
splenectomie was de eerste interventie die de overleving bij patiënten significant veranderde. Tegenwoordig wordt het zelden gebruikt., Het kan aanbevolen worden bij patiënten met pijnlijke massieve splenomegalie (>10cm onder de kustrand) en met minimale infiltratie van het beenmerg, of bij patiënten die refractair zijn voor behandeling met interferon en purine-analogen.Retrospectieve studies tonen een complete respons van 40-62% en een gemiddelde overlevingskans na 5 jaar tot 68%.70,71 Lad et al. gepubliceerd in een retrospectieve studie, met 24 patiënten met een HCL-diagnose, werden ze verdeeld in twee groepen: 17 patiënten kregen cladribine en 7 kregen splenectomie., 75% van de patiënten in de splenectomie groep vertoonde totale remissie, 94% in de cladribine groep. Een interessante bevinding bij het vergelijken van beide groepen was dat er geen statistisch significante verschillen werden waargenomen met betrekking tot leukemie-vrije overleving en wereldwijde overleving.
prognose
de overlevingstijd bij patiënten na diagnose was 4 jaar voordat een behandeling bekend was, als gevolg van complicaties afgeleid van cytopenieën, waaronder bloedingen en infecties. Daarna, met splenectomie als eerstelijnsbehandeling, was er een complete respons van 40-62% en een overlevingskans van 5 jaar bij 61-68%., Daarna werd alfa interferon gebruikt als het eerste medicijn met voordelen bij de behandeling van HCL. Toch was het volledige responspercentage laag, met 10%.
vandaag wordt bij purineanalogen (pentostatine en cladribine) een complete respons geïnduceerd tot 80% van de patiënten met een mediane overleving van 10 jaar. Globale responspercentages zijn 96-100% met een complete respons van 80% en een overlevingspercentage van 10 jaar variërend tussen 85% en 100%.Desondanks faalt een significant deel van de patiënten met HCL in hun reactie op de behandeling of wordt resistent., Tot 48% van de patiënten recidief in de volgende 15 jaar.75 de toekomst van HCL-patiënten is zeer gunstig. De uitdaging is om deze maligniteit zo vroeg mogelijk te identificeren en goed te behandelen met behulp van de beschikbare middelen.
belangenverstrengeling
De auteurs hebben geen belangenverstrengeling aan te geven.