hartglycosiden (Digitalisverbindingen)

Algemene farmacologie

hartglycosiden vertegenwoordigen een familie van verbindingen die zijn afgeleid van de vingerhoedskruidplant (Digitalis purpurea). De therapeutische voordelen van digitalis werden voor het eerst beschreven door William Withering in 1785. Aanvankelijk werd digitalis gebruikt om waterzucht te behandelen, wat een oude term is voor oedeem. Uit latere onderzoeken bleek dat digitalis het nuttigst was voor oedeem dat werd veroorzaakt door een verzwakt hart (d.w.z. hartfalen).,

werkingsmechanismen

Digitalisverbindingen zijn krachtige remmers van cellulaire Na+ / K+-ATPase. Dit ionentransportsysteem verplaatst natriumionen uit de cel en brengt kaliumionen in de cel. Deze transportfunctie is noodzakelijk voor celoverleving omdat natriumdiffusie in de cel en kaliumdiffusie uit de cel naar beneden hun concentratiegradiënten hun concentratieverschillen (gradiënten) over het celmembraan in de tijd zouden verminderen., Het verlies van deze ionengradiënten zou tot cellulaire depolarisatie en verlies van het negatieve membraanpotentieel leiden dat Voor normale celfunctie wordt vereist. De Na + / K + – ATPase speelt ook een actieve rol in het membraanpotentieel. deze pomp is elektrogeen omdat het 3 natriumionen uit de cel transporteert voor elke 2 kaliumionen die de cel binnenkomen. Dit kan verschillende negatieve millivolts toevoegen aan het membraanpotentieel, afhankelijk van de activiteit van de pomp.,

cardiale myocyten, evenals vele andere cellen, hebben een na+-Ca++-wisselaar (geen actieve energieverslindende pomp) die essentieel is voor het behoud van natrium-en calciumhomeostase. Het precieze mechanisme waardoor deze wisselaar werkt is onduidelijk. Het is bekend dat calcium en natrium kunnen bewegen in beide richtingen over de sarcolemma. Bovendien worden voor elk calcium drie natriumionen uitgewisseld, waardoor door deze wisselaar een elektrogenetisch potentiaal wordt gegenereerd., De bewegingsrichting van deze ionen (naar binnen of naar buiten) hangt af van de membraanpotentiaal en de chemische gradiënt voor de ionen. We weten ook dat een toename van de intracellulaire natriumconcentratie concurreert om calcium via dit uitwisselingsmechanisme wat leidt tot een toename van de intracellulaire calciumconcentratie. Aangezien intracellular natrium toeneemt, wordt de concentratiegradiënt die natrium in de cel door de wisselaar drijft verminderd, waardoor de activiteit van de wisselaar wordt verminderd, die de beweging van calcium uit de cel vermindert., Daarom veroorzaken mechanismen die leiden tot een accumulatie van intracellulair natrium een daaropvolgende accumulatie van intracellulair calcium als gevolg van een verminderde uitwisseling pomp activiteit.

door remming van de Na+/K+-ATPase veroorzaken hartglycosiden een toename van de intracellulaire natriumconcentratie. Dit leidt dan tot een accumulatie van intracellular calcium via het na+-Ca++ uitwisselingsysteem. In het hart zorgt verhoogde intracellulaire calcium ervoor dat meer calcium wordt vrijgegeven door het sarcoplasmatische reticulum, waardoor meer calcium beschikbaar is om te binden aan troponine-C, wat de contractiliteit (inotropie) verhoogt., Remming van de Na+ / K + – ATPase in vasculaire gladde spieren veroorzaakt depolarisatie, wat gladde spiercontractie en vasoconstrictie veroorzaakt.

door mechanismen die niet volledig worden begrepen, verhogen digitalisverbindingen ook de vagale efferente activiteit van het hart. Deze parasympathomimetische werking van digitalis vermindert sinoatriale vuursnelheid (verlaagt de hartslag; negatieve chronotropie) en vermindert de geleidingssnelheid van elektrische impulsen door de atrioventriculaire knoop (negatieve dromotropie).,

farmacokinetiek en toxiciteit

de lange halfwaardetijd van digitalisverbindingen vereist speciale overwegingen bij toediening. Met een halfwaardetijd van 40 uur zou digoxine meerdere dagen van constante dosering nodig hebben om steady-state therapeutische plasmaspiegels te bereiken (digitoxine met een halfwaardetijd van 160 uur, zou bijna een maand nodig hebben!). Daarom wordt bij het starten van de behandeling een speciaal doseringsschema met “oplaaddoses” gebruikt om de digoxineplasmaspiegels snel te verhogen. Dit proces wordt “digitalisering” genoemd.”Voor digoxine is het therapeutische plasmaconcentratiebereik 0.,5-1,5 ng / ml. Het is van groot belang dat de therapeutische plasmaspiegels niet worden overschreden omdat digitalisverbindingen een relatief smal therapeutisch veiligheidsvenster hebben. Plasmaconcentraties boven 2,0 ng / ml kunnen leiden tot digitalistoxiciteit, wat zich manifesteert als aritmieën, waarvan sommige levensbedreigend kunnen zijn. Als toxiciteit optreedt met digoxine, kan het enkele dagen duren voordat de plasmaconcentraties door de lange halfwaardetijd tot Veilige waarden dalen. Er is voor digoxinetoxiciteit een immune Fab (Digibind) beschikbaar die kan worden gebruikt om de plasma digoxinespiegels snel te verlagen., Kaliumsuppletie kan ook de toxische effecten van digoxine omkeren als de toxiciteit gerelateerd is aan hypokaliëmie (zie hieronder).

geneesmiddelinteracties

veel veelgebruikte geneesmiddelen interageren met digitalisverbindingen. Het klasse IA antiaritmicum, kinidine, concurreert met digoxine voor bindingsplaatsen en onderdrukt de renale klaring van digoxine. Deze effecten verhogen de digoxinespiegels en kunnen toxiciteit veroorzaken. Soortgelijke interacties treden op met calciumkanaalblokkers en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen., Andere geneesmiddelen die interageren met digitalisverbindingen zijn amiodaron (klasse III antiaritmica) en bètablokkers. Diuretica kunnen indirect interageren met digoxine vanwege hun potentieel voor het verlagen van de plasmakaliumspiegels (d.w.z. het produceren van hypokaliëmie). Hypokaliëmie resulteert in verhoogde digoxine binding aan de Na+/K+-ATPase (mogelijk door verhoogde fosforylering van het enzym) en daardoor versterkt digoxine therapeutische en toxische effecten., Hypercalciëmie versterkt digitalis-geïnduceerde verhogingen van intracellulair calcium, wat kan leiden tot calciumoverbelasting en verhoogde gevoeligheid voor digitalis-geïnduceerde aritmieën. Hypomagnesiëmie sensibiliseert het hart ook voor digitalis-geïnduceerde aritmieën.,

Therapeutische Toepassingen

hartfalen

Digitalis verbindingen werden van oudsher gebruikt in de behandeling van chronisch hartfalen vanwege hun cardiotonic effect., Hoewel er nieuwere en effectievere behandelingen voor hartfalen beschikbaar zijn, worden digitalisverbindingen nog steeds veel gebruikt. Klinische studies bij patiënten met hartfalen hebben aangetoond dat digoxine, wanneer het wordt gebruikt in combinatie met diuretica en vasodilatatoren, het hartminuutvolume en de ejectiefractie verbetert en de vuldruk en de pulmonale capillaire wigdruk vermindert (dit vermindert pulmonale congestie en oedeem); de hartslag verandert zeer weinig. Deze effecten zijn te verwachten voor een geneesmiddel dat inotropie verhoogt., Hoewel het directe effect van digoxine op de bloedvaten vasoconstrictie is, daalt de systemische vasculaire weerstand wanneer het wordt toegediend aan patiënten met hartfalen. Dit is hoogstwaarschijnlijk het gevolg van de verbetering van het hartminuutvolume, wat leidt tot terugtrekking van compenserende vasoconstrictormechanismen (bijv. sympathische adrenerge activiteit en angiotensine II-invloeden). Digitalisverbindingen hebben een klein direct diuretisch effect op de nieren, wat gunstig is bij patiënten met hartfalen.,

atriumfibrilleren en flutter

atriumfibrilleren en flutter leiden tot een snelle ventrikelsnelheid die de ventrikelvulling kan verminderen (als gevolg van een verminderde vullingstijd) en het cardiale output kan verminderen. Bovendien kan chronische ventriculaire tachycardie leiden tot hartfalen. Digitalis samenstellingen, zoals digoxine, zijn nuttig voor het verminderen van ventriculaire tarief wanneer het door een hoog atrial tarief wordt gedreven. Het mechanisme van dit gunstige effect van digoxine is het vermogen om vagale efferente zenuwen naar het hart te activeren (parasympathomimetisch effect)., Vagale activering kan de geleiding van elektrische impulsen binnen de atrioventriculaire knoop te verminderen tot het punt waar sommige van de impulsen zal worden geblokkeerd. Wanneer dit gebeurt, minder impulsen bereiken de ventrikels en ventriculaire tarief daalt. Digoxine verhoogt ook de effectieve vuurvaste periode binnen de atrioventriculaire knoop.

specifieke geneesmiddelen

drie verschillende digitalisverbindingen (hartglycosiden) zijn vermeld in de onderstaande tabel. De meest gebruikte verbinding in de VS is digoxine. Ouabain wordt voornamelijk gebruikt als onderzoeksinstrument. (Zie www.rxlist.com voor meer informatie over digoxine).,>

Drug Oral Availability* Half-life (hours) Elimination Digoxin 75% 40 kidneys Digitoxin >90% 160 liver Ouabain 0% 20 kidneys

* percent absorption

Side Effects, Contraindications and Warnings

The major side effect of digitalis compounds is cardiac arrhythmia, especially atrial tachycardias and atrioventricular block., Digitalisverbindingen zijn gecontra-indiceerd bij patiënten die hypokalemisch zijn, of die atrioventriculair blok of Wolff-Parkinson-White (WPW) syndroom hebben. Verminderde nierfunctie leidt tot verhoogde plasmaspiegels van digoxine omdat digoxine wordt geëlimineerd door de nieren. Magere, oudere patiënten zijn gevoeliger voor digitalis toxiciteit omdat zij vaak verminderde nierfunctie hebben, en hun verminderde spiermassa verhoogt plasma digoxine niveaus bij een bepaalde dosis omdat spier na+ / K+-ATPase fungeert als een groot bindend reservoir voor digitalis., Een 2012 analyse van de AFFIRM studie vastgesteld dat digoxine significant verhoogde alle-oorzaak mortaliteit bij patiënten met atriumfibrilleren. Dit stelt de praktijk van het gebruik van digoxine ter discussie voor het verlagen van het ventriculaire tarief bij patiënten met atriumfibrilleren.

herzien 09/03/2015