hoe veroorzaakt angiotensine II nierschade?,

Op basis van verscheidene belangrijke klinische studies wordt in het zevende verslag van het Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure 7 (JNC 7) het gebruik goedgekeurd van angiotensin-converting enzyme (ACE)-remmers en/of angiotensinereceptorblokkers (ARBs) bij de eerstelijnsbehandeling voor hypertensie bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie, bij diabetici met proteïnurie en bij negroïde patiënten met nierinsufficiëntie en proteïnurie, omdat deze middelen in deze omstandigheden renoprotectie lijken te bieden.,1 de observatie dat middelen die interfereren met het renine-angiotensinesysteem (RAS) nuttig kunnen zijn bij personen met nierinsufficiëntie lijkt in eerste instantie contra-intuïtief te zijn, omdat veel personen met chronische nierinsufficiëntie volume-expanded zijn, wat werkt om het RAS te remmen. Bij nierinsufficiëntie kunnen echter andere mechanismen betrokken zijn die renine stimuleren, waaronder intrarenale microvasculaire ziekte die ischemie, hyperurikemie en lage 1,25-dihydroxyvitamine D-spiegels veroorzaakt., De nierschade zal ook nier afferente zenuwen activeren om β-adrenerge output van het centrale zenuwstelsel te stimuleren die renineversie kan bevorderen. Activering van het lokale RAS is ook aangetoond bij nierschade, hetgeen kan worden aangetoond door upregulatie van ACE en de infiltratie van leukocyten die angiotensine II tot expressie brengen.2

verschillende mechanismen zijn gesuggereerd waardoor angiotensine II nierschade veroorzaakt., Angiotensine II kan drukgeïnduceerde nierbeschadiging veroorzaken via zijn vermogen om systemische en glomerulaire hypertensie te induceren of ischemie-geïnduceerde nierbeschadiging als gevolg van intrarenale vasoconstrictie en verminderde renale bloeddoorstroming veroorzaken. Angiotensine kan ook tubulaire schade veroorzaken secundair aan door angiotensine geïnduceerde proteïnurie., Angiotensine II activeert ook nierfibroblasten om myofibroblasten te worden, bevordert de productie van profibrotic cytokine TGF-β, veroorzaakt oxidatieve spanning, bevordert chemokines en osteopontin die lokale ontsteking kunnen veroorzaken, en bevordert vasculaire en mesangial celproliferatie en hypertrofie. Samen vormen deze gegevens een uitstekende reden voor het blokkeren van het RAS bij personen met nierziekte, omdat angiotensine II hemodynamische en niet-hemodynamische mechanismen heeft waardoor het nierschade kan veroorzaken.,

niettemin blijft het mechanisme waardoor het blokkeren van het RAS beschermend is controversieel. Substantiële gegevens, voornamelijk in studies bij diabetici en/of personen met nierinsufficiëntie, suggereren dat het blokkeren van het RAS de nierschade vertraagt via bloeddruk-afhankelijke en BP-onafhankelijke routes.3,4 in tegenstelling, suggereren de studies in verscheidene experimentele modellen van nierziekte dat de grotere bescherming van Ace-inhibitors door betere ononderbroken BP controle wordt veroorzaakt, die niet door één dagelijkse BP metingen duidelijk is.,5-8 in het remnant-niermodel van progressieve nierziekte correleert renoprotectie bijvoorbeeld direct met continue 24-uurs systolische BP-metingen, ongeacht of middelen worden gebruikt die het RAS blokkeren.Verschillende klinische studies, waaronder de recente allhat studie, zijn consistent met een cruciale, zo niet belangrijke, rol voor strikte controle van de bloeddruk bij het vertragen van nierziekten.,Om beter te begrijpen welke component van nierschade wordt veroorzaakt door de hypertensieve effecten van angiotensine II, onderzochten we eerder de histologische veranderingen die optreden in de nieren van het 1-clip 2-NieR model van hypertensie.In dit model waarvan bekend is dat de circulerende angiotensine II-spiegels verhoogd zijn, vonden we dat nierschade bijna uitsluitend werd waargenomen in de hypertensieve nier (zonder clip), terwijl de geknipte nier minimale veranderingen vertoonde.,Deze studies kwamen overeen met de hypothese dat de door exogeen angiotensine II geïnduceerde nierschade voornamelijk werd veroorzaakt door het vermogen van angiotensine II om systemische hypertensie te induceren. Hoewel deze laatste studie een pressormechanisme ondersteunde als het primaire middel waarmee angiotensine II nierschade veroorzaakt, werd de graad van distale BP ten opzichte van de clip niet bepaald.

De elegante studie in deze kwestie van hypertensie door Mori en Cowley heeft onderzocht of de belangrijkste oorzaak van het nierletsel veroorzaakt door exogeen angiotensine II een verhoging van de bloeddruk is.,De auteurs injecteerden angiotensine II in ratten en gebruikten vervolgens een servo-controletechniek om de BP continu in het normale bereik te houden, zodat ze konden worden vergeleken met sham en angiotensine II-geïnfundeerde controles.Ratten die angiotensine II toegediend kregen vertoonden juxtamedullaire glomerulaire schade, tubulaire necrose en interstitiële fibrose in de buitenste medullaire regio van de nier. Bij dieren bij wie de druk onder controle was, was de graad van verwonding (10% tot 15%) lager door de niet-compressorwerking van angiotensine II., Bij dieren die werden geïnfundeerd met angiotensine II, was er ook licht glomerulair letsel in de buitenste cortex, dat niet werd voorkomen door controle van de bloeddruk met behulp van de servocontrolemethode.

de resultaten in deze studie benadrukken het belang van het verlagen van de systemische BP als middel om de nier te beschermen. Dit is waarschijnlijk het belangrijkst in omstandigheden waarin nier autoregulatie is verminderd., Normaal gesproken wordt een toename van de systemische BP tegengegaan door vasoconstrictie van de afferente arteriole en interlobulaire arterie, die overdracht van de verhoogde systemische druk naar de glomerulaire en peritubulaire capillaire bedden voorkomt. Echter, renale autoregulatie is relatief ineffectief in de buitenste medulla, wat verklaart waarom dit gebied bijzonder gevoelig is voor druk-geïnduceerde schade en suggereert waarom dit de belangrijkste plaats van letsel was bij angiotensine II-geïnfundeerde ratten in de studie door Mori en Cowley.,Afferente arteriolaire vasoconstrictie als reactie op verhogingen van systemische BP lijkt ook verstoord te zijn bij personen met chronische nierziekte, bij zwarten met hypertensie en nierinsufficiëntie en bij diabetici.5 het vermogen van ACE-remmers en ARB ‘ s om de systemische druk te verlagen om de overdracht van druk naar glomeruli te verminderen, in combinatie met het vermogen van deze middelen om de glomerulaire druk verder te verminderen door de efferente arteriole te ontspannen, kan veel van het voordeel van deze middelen in deze omstandigheden verklaren., Bovendien kan het feit dat autoregulatie is verminderd bij nierziekte en diabetes ook verklaren waarom lagere BP-streefwaarden zijn aanbevolen voor deze laatste aandoeningen op basis van resultaten van klinische studies.1

het mechanisme voor het niet-compressorgemedieerde letsel van angiotensine II werd niet bepaald in deze studie., Een belangrijke mogelijkheid is dat het werd gemedieerd door ischemie, omdat er verschillende diermodellen (bijvoorbeeld cyclosporine nefropathie, obstructieve nefropathie, hypokalemische nefropathie) waarin hypoxie wordt verondersteld te bemiddelen de nierschade en waarin het blokkeren van de RAS is aangetoond Beschermend te zijn.

enkele kanttekeningen bij het onderzoek zijn het overwegen waard., Ten eerste is het mogelijk dat sommige van de niet-compressorgemedieerde nierletsels ook werden veroorzaakt door drukafhankelijke mechanismen, omdat de servocontrole pas 18 uur na de infusie van angiotensine II werd gestart en de nierperfusie druk hoger was (7 mm Hg), zij het niet statistisch, dan de sham-operated controle. Ten tweede kan verwacht worden dat de opzet van het onderzoek, waarin de perfusiedruk van de nierslagader tot normale niveaus werd verlaagd, de door angiotensine II geïnduceerde renale ischemie zou versterken., Tot slot is het belangrijk te erkennen dat de beoordeling van nierschade in de studie van Mori en Cowley11 alleen betrekking had op het meten van grove laesies. Het is bekend dat angiotensine II ook subtiele veranderingen in de renale vasculatuur, glomeruli en tubulointerstitiële gebieden kan induceren 12 en metingen van arteriolaire hypertrofie, intrarenale ontsteking en endotheliale turnover zijn niet uitgevoerd. Er is ook gemeld dat angiotensine II-afhankelijke preglomerulaire verdikking onafhankelijk van BP optreedt in een model van milde hyperurikemie.,Recente studies hebben op hun beurt gesuggereerd dat de ontwikkeling van deze preglomerulaire vasculaire laesies kan leiden tot de ontwikkeling van zoutgevoelige hypertensie.Hoewel de nierprogressie grotendeels afhankelijk kan zijn van de bloeddrukafhankelijke mechanismen van angiotensine II, kunnen andere niet-bloeddrukberekeningsmechanismen waardoor angiotensine II de nier beïnvloedt, daarom belangrijke langetermijngevolgen hebben op de bloeddruk en hart-en vaatziekten.

De meningen in dit artikel zijn niet noodzakelijk die van de redactie of Van de American Heart Association.,

voetnoten