Abstract
Achtergrond. Met de introductie van driedimensionale (3D) echografie is het mogelijk geworden om volumes te meten. De relatieve toename in embryonaal volume (EV) is veel groter dan die van de kroon-stuitlengte (CRL) over dezelfde periode. We onderzochten of EV een betere parameter is om groeibeperking te bepalen bij foetussen met structurele aangeboren afwijkingen., Studieontwerp, onderwerpen en Uitkomstmetingen. CRL en EV werden gemeten met behulp van een Virtual Reality (VR) systeem in prospectief verzamelde 3D ultrasound volumes van 56 foetussen gediagnosticeerd met structurele congenitale afwijkingen in het eerste trimester van de zwangerschap (zwangerschapsduur 7+5 tot 14+5 weken). Gemeten CRL en EV werden geconverteerd naar-scores en naar percentages van het verwachte gemiddelde met behulp van eerder gepubliceerde referentiecurven van euploïde foetussen. De één-steekproef-test werd uitgevoerd om de significantie te testen. Resultaat., De EV was kleiner dan verwacht voor GA bij foetussen met structurele congenitale afwijkingen (-35% , -score -1,44 ), terwijl de CRL niet was (-6,43% , -score -0,43 ). Conclusie. CRL is een minder betrouwbare parameter om groeibeperking te bepalen bij foetussen met structurele aangeboren afwijkingen in vergelijking met EV. Door EV te meten, wordt de groeibeperking bij foetussen in het eerste trimester met structurele aangeboren afwijkingen duidelijker en maakt een eerdere detectie van deze gevallen mogelijk.
1., Inleiding
in het afgelopen decennium is de prenatale screening gedeeltelijk verschoven van het tweede trimester naar het eerste trimester van de zwangerschap. Vanwege de enorme verbeteringen in beeldvormingstechnologie kunnen het embryo en de foetus in het begin van de zwangerschap in veel meer detail worden geëvalueerd, waardoor screening op structurele afwijkingen tussen 11 en 14 weken GA mogelijk is . Een aanzienlijk deel van de grote structurele afwijkingen kan al in deze periode worden gedetecteerd., In sommige gevallen kunnen niet-specifieke bevindingen, zoals verhoogde nuchal translucency, het eerste teken voor bestaande structurele afwijkingen zijn, die tot extra ultrasone klankonderzoeken leiden .
Het is algemeen bekend dat groei in het eerste trimester in verband wordt gebracht met de uitkomst van de zwangerschap en dat verschillende factoren zoals maternale factoren en voedingspatroon de groei in het eerste trimester beïnvloeden . Traditioneel, eerste trimester foetale groei is gedocumenteerd door tweedimensionale (2D) Kroon-romp lengte (CRL) metingen., Met de introductie van driedimensionale (3D) ultrasound is het mogelijk geworden om embryonale volumes (EV) te meten . Eerdere studies tonen aan dat de relatieve toename van de EV veel groter is dan de toename van de CRL gedurende dezelfde periode . Met behulp van een innovatieve 3D Virtual Reality (VR) techniek, Rousian et al. in deze studie is aangetoond dat wanneer de CRL verdubbelt de EV 6,5-voudig toeneemt. Volumemeting kan daarom eerdere detectie van foetale groeibeperking tijdens de zwangerschap mogelijk maken., Het is bekend dat een te kleine CRL een klinische voorspeller is voor miskramen, chromosomale afwijkingen (vooral trisomie 18) en foetale groeibeperking in het tweede en derde trimester van de zwangerschap . Er is gesuggereerd dat EV kleiner is bij aneuploïde zwangerschappen en door het gebruik van VR werd bewezen dat, vergeleken met CRL, EV niet alleen kleiner was bij trisomie 18 zwangerschappen, maar ook bij trisomie 21 en trisomie 13 zwangerschappen . EV blijkt daarom een betere parameter te zijn om groeibeperking veroorzaakt door aneuploïdie te detecteren dan CRL.,
Op basis van deze waarnemingen wordt vermoed dat onderliggende pathofysiologische veranderingen in deze gevallen de embryonale en vroege foetale groei kunnen beïnvloeden. Eerste trimester groei kan ook worden verminderd in zwangerschappen gediagnosticeerd met een aangeboren afwijking. Een associatie tussen de aanwezigheid van structurele aangeboren afwijkingen en tweede – en derde-trimester groeibeperking is al lang bekend .
Het doel van deze studie is het groeipatroon van embryo ‘ s en foetussen met structurele congenitale afwijkingen in het eerste trimester te onderzoeken., CRL en EV metingen van zwangerschappen met structurele afwijkingen werden vergeleken met referentiewaarden van CRL en EV bij ongecompliceerde zwangerschappen.
2. Methoden
tussen December 2008 en November 2013 werden transvaginale driedimensionale (3D) ultrasound volumes verzameld van zwangerschappen in het eerste trimester waarbij een structurele aangeboren afwijking werd gediagnosticeerd (). Casussen werden verzameld bij de Afdeling Verloskunde en prenatale Geneeskunde van het Erasmus MC Universitair Medisch Centrum Rotterdam () en bij Hôpital Princesse Grace Monaco ()., Bijkomende gevallen () werden opgenomen uit de Rotterdam Predict studie, een periconceptiecohort gericht op vroege zwangerschap. Ultrasone scans werden uitgevoerd met behulp van het Voluson E8 Expert systeem (ge Medical Systems, Zipf, Oostenrijk) door operators met ervaring in het verzamelen van 3D ultrasone datasets. Structurele congenitale afwijkingen werden allemaal bevestigd tijdens de midpregnancy echografie, postpartum diagnose, of een pathologisch onderzoek na beëindiging van de zwangerschap.
bij spontaan verwekt zwangerschappen was dating gebaseerd op de eerste dag van de laatste menstruatie (LMP)., Wanneer de menstruatiecyclus regelmatig was, maar >3 dagen verschillend van 28 dagen werd de zwangerschapsduur (ga) aangepast voor de cyclusduur. Bij zwangerschappen die zijn verwekt door in-vitrofertilisatie (IVF) met of zonder intracytoplasmatische spermainjectie (ICSI) werd GA berekend vanaf de dag van het ophalen van de eicellen plus 14 dagen. Bij zwangerschappen die voortkomen uit intra-uteriene inseminatie werd GA berekend op basis van de LMP-of geïnsemineerde datum plus 14 dagen. Als de eerste dag van de LMP ontbrak of als de menstruatiecyclus onregelmatig was, werden deze zwangerschappen uitgesloten van deze analyse., De GA varieerde van 7 + 5 tot 14+5 weken.
De 3D-volumes werden geconverteerd naar Cartesiaanse volumes, met behulp van 3D-software (4D View, ge Medical Systems, Zipf, Oostenrijk), en overgebracht naar het BARCO (Kortrijk, België) I-Space VR-systeem bij de afdeling Bioinformatica van het Erasmus MC University Medical Center Rotterdam. Dit is een VIERWANDIGE grot™ – achtige VR-systeem waarin onderzoekers worden omringd door stereoscopische beelden., Een “hologram” van de ultrasound data wordt gecreëerd door de V-Scope volume rendering applicatie (Erasmus MC, Rotterdam, Nederland) en gepolariseerde glazen stellen de kijker in staat om diepte waar te nemen en op een intuïtieve manier te communiceren met 3D volumes. In de I-Space werden alle 3D ultrasound volumes geëvalueerd en werd het beste volume voor elke case geselecteerd op basis van beeldkwaliteit en volledigheid van het volume. Een foetus met structurele aangeboren afwijkingen gevisualiseerd in Virtual Reality wordt getoond in Figuur 1.,
CRL en EV werden gemeten in de BARCO I-ruimte met behulp van de V-Scope software., De V-Scope applicatie bevat een regiogroeiend segmentatiealgoritme gecombineerd met een buurtvariatiedrempel voor semiautomatica volumeberekening in geselecteerde structuren . De procedure voor het meten van EV wordt in detail beschreven door Rousian et al. De innovatieve VR techniek is al succesvol toegepast in diverse prenatale studies .
om alle lichaamsdelen van het embryo te omvatten, wordt de fysiologische of pathologische omphalocele in de EV-berekening opgenomen, evenals hydrops, die vaak voorkomen in foetussen met structurele aangeboren afwijkingen., Alle metingen werden uitgevoerd door dezelfde onderzoeker (LB). De nauwkeurigheid en reproduceerbaarheid van CRL-en EV-metingen zijn aangetoond in eerdere studies en CRL-en EV-referentiecurven zijn vastgesteld . Inter-en intraobserver variabiliteit voor 3D-VR metingen was zeer hoog voor CRL (ICC 1.000; 95% BI: 0,999-1.000, resp., ICC 1.000; 95% BI: 0,999-1.000) evenals voor EV metingen (ICC 0,999; 95% BI: 0,997–0,999, resp. 0,999; 95% BI: 0,998-0,999). De gegevens van deze studie worden vergeleken met deze referentiecurven.,
deze studie is goedgekeurd door het Centraal Comité voor onderzoek in Den Haag en de lokale medische ethische en institutionele Toetsingsraad van het Erasmus MC (METC2004-227).
2.1. Statistische analyse
tijdens elke zwangerschap, gecompliceerd door een aangeboren afwijking, werden de waargenomen waarden voor CRL en/of EV afgetrokken van het verwachte gemiddelde voor CRL en EV voor GA. Deze verwachte waarde werd verkregen uit referentiecurven die in eerdere studies zijn gepubliceerd . Dit verschil werd gedeeld door de standaardafwijking (SD) voor GA van de referentiewaarden om de-score te verkrijgen., Dit verschil werd eveneens uitgedrukt als een percentage van de gemiddelde CRL en EV van referentiefoetussen. Wanneer verschillende ultrasound volumes van verschillende GA aanwezig waren, werd de dataset van de oudste GA gebruikt. Dezelfde analyse werd uitgevoerd toen de verwachte waarde voor EV werd gecorrigeerd voor de gemeten CRL.
de tweezijdige test met één monster werd gebruikt om een statistisch significant verschil in score ten opzichte van de referentiewaarde te testen., Deze analyse werd uitgevoerd in de algemene groep van gevallen met structurele congenitale afwijkingen en in de verschillende subgroepen van verschillende structurele congenitale afwijkingen.
3. Resultaten
drie gevallen werden uitgesloten van de analyse vanwege onzekere GA en één vanwege een tweelingzwangerschap. We uitgesloten 11 gevallen voor de metingen van zowel CRL en EV als gevolg van slechte beeldkwaliteit veroorzaakt door een tussenpositie van de baarmoeder of beweging artefacten (), als gevolg van onvolledigheid van het volume () en als gevolg van de afwezigheid van hartslag op het moment van de echografie ()., In totaal bleven er 56 gevallen over voor de analyse van het CRL. Zoals in vijf van deze gevallen was de beeldkwaliteit te slecht voor het uitvoeren van EV-metingen; slechts 51 gevallen bleven over voor analyse van EV. Van deze 7 van 56 gevallen werden bedacht door kunstmatige voortplantingstechnieken, 4 met behulp van ICSI, 2 met behulp van IVF, en 1 met behulp van IUI.
in de totale groep foetussen met structurele congenitale afwijkingen was de EV kleiner dan verwacht voor GA (-35% , -score -1,44 ), terwijl de CRL niet kleiner was dan verwacht (-6,43% , -score -0,43 )., In 15 van de 56 gevallen (26,8%) met structurele afwijkingen was de CRL meer dan twee standaardafwijkingen Onder het gemiddelde (a-score > -1,64). In 18 van de 51 gevallen (35,3%) lag de EV meer dan twee standaarddeviaties onder het gemiddelde. De CRL was significant kleiner in de subgroepen met urogenitale afwijkingen en in de subgroep met hydropische afwijkingen., De EV was significant kleiner in de subgroep met hartafwijkingen, gastro-intestinale afwijkingen, urogenitale afwijkingen, neurologische afwijkingen en in de groep met hydropische afwijkingen (Tabel 1).
in Figuur 2 worden CRL en EV van alle gevallen met structurele congenitale afwijkingen uitgezet in de referentiecurven voor zwangerschappen zonder structurele congenitale afwijkingen., In de aanvullende cijfers worden de verschillende groepen structurele aangeboren afwijkingen afzonderlijk uitgezet op de referentiecurves voor CRL en EV (aanvullend cijfer is online beschikbaar op https://doi.org/10.1155/2017/1953076).
in Tabel 2 wordt het procentuele verschil en-score voor waargenomen versus verwachte EV na correctie voor de waargenomen CRL weergegeven. Er werden geen statistische verschillen gevonden.
4. Discussie
naar ons beste weten is dit de eerste studie die de relatie tussen EV en structurele congenitale afwijkingen in het eerste trimester onderzoekt., Hoewel de CRL over het algemeen niet significant kleiner was bij foetussen met structurele congenitale afwijkingen, werd een kleinere CRL dan verwacht waargenomen bij hydropische foetussen en foetussen met urogenitale afwijkingen. In tegenstelling tot CRL was EV statistisch significant kleiner dan verwacht in de totale groep van structurele congenitale afwijkingen. In alle subgroepen, behalve die met craniofaciale en skeletachtige/spierafwijkingen, vonden we een significant kleinere EV dan verwacht.
Het gemiddelde verschil in EV was duidelijker dan het gemiddelde verschil in CRL en steeg tot -43% (-score -1.,70) bij foetussen met neurologische afwijkingen. Dit kan worden verklaard door het feit dat een volume een driedimensionale meting is in tegenstelling tot CRL, dat een vlakke, tweedimensionale afstandsmeting is. Het werd al aangetoond door Rousian et al. dat wanneer de CRL verdubbelt EV stijgt 6,5 keer . Na correctie van de EV voor de gemeten CRL waren er echter geen significante verschillen meer, hetgeen wijst op een proportionele groeibeperking. EV bleek een betere parameter te zijn om de groeibeperking in het eerste trimester te ontdekken in vergelijking met CRL.,
uit de literatuur is onlangs gebleken dat een gedetailleerde anatomische scan met succes kan worden voorbereid aan het einde van het eerste trimester. De meerderheid van de grote structurele congenitale afwijkingen kan daarom worden gediagnosticeerd tussen 11 en 14 weken GA. EV metingen kunnen worden uitgevoerd vanaf 6 weken GA en kunnen daarom mogelijk worden gebruikt als marker van een onderliggende afwijking lang voordat een vroege anomaliescan kan worden uitgevoerd. EV metingen in het begin van de zwangerschap kunnen een arts wijzen op het verhoogde risico van een aangeboren afwijking., De werkzaamheid van EV als marker voor structurele congenitale afwijkingen dient nader te worden onderzocht.
De combinatie van vroege groeibeperking en de aanwezigheid van structurele congenitale afwijkingen kan het gevolg zijn van onderliggende pathologische mechanismen. Groeibeperking kan ofwel optreden als gevolg van een structurele aangeboren afwijking of groeibeperking en structurele aangeboren afwijkingen kunnen een gemeenschappelijke etiologische factor hebben.
Beperkingen van het onderzoek zijn het lage aantal geïncludeerde gevallen met structurele aangeboren afwijkingen., Nog steeds het vinden van significante verschillen voor EV suggereert een sterke relatie van het eerste trimester structurele congenitale afwijkingen en een verminderde EV. Daarom zal het verhogen van de aantallen in toekomstige studies hoogstwaarschijnlijk deze relatie alleen maar versterken. Zwangerschappen met bekende chromosomale afwijkingen werden niet in het onderzoek opgenomen. Aangezien foetale karyotypering in 36 van de 56 gevallen werd uitgevoerd; kan het mogelijk zijn dat gevallen met een chromosomale afwijking in onze studiegroep onopgemerkt bleven., In alle gevallen, op 5 Na, met een verhoogde nekdoorschijnendheid, hygroma colli of hydrops foetalis, werd karyotypering uitgevoerd en bleek euploïde te zijn. De vijf gevallen met een verhoogde nuchale translucentie, hygroma colli of hydrops foetalis, waren allemaal in de “hydrops” groep en ofwel spontaan miskraam of werden beëindigd voordat karyotypering kon worden uitgevoerd.in onze reeks gevallen met structurele aangeboren afwijkingen hebben we zwangerschappen opgenomen die zijn verwekt met kunstmatige voortplantingstechnieken., Recente studies wijzen erop dat groeitrajecten in de vroege zwangerschap niet verschillen tussen spontaan verwekt zwangerschappen en zwangerschappen die zijn verwekt met kunstmatige voortplantingstechnieken in onze populatie .
bovendien is de BARCO I-ruimte te groot en te duur om een routinemethode voor het meten van EV te worden. Echter, een veel kleinere en meer betaalbare 3D VR desktop systeem wordt momenteel geëvalueerd en zal een goed alternatief bieden, waardoor deze techniek breed beschikbaar voor ziekenhuizen ., Na de introductie van het desktop VR-systeem voorzien we de implementatie van VR als optie in ultrasone machines in de nabije toekomst.
We zijn ons ervan bewust dat 3D ultrasound en zijn rekensoftware, dat wil zeggen 4D view, op grote schaal beschikbaar zijn voor volumeberekeningen, in tegenstelling tot de VR-techniek. Het gebruik van de beschikbare software op de ultrasone machine vereist echter het handmatig afbakenen van de contouren van het embryo in verschillende vlakken, die onderhevig zijn aan individuele variatie., De semi-automatische benadering van de I-ruimte en de ware dieptewaarneming maken meer objectieve volumemetingen mogelijk en voorkomen onvolledige segmentaties. Een ander voordeel van de VR-techniek is dat met deze techniek het gehele lichaamsvolume wordt gemeten, terwijl bij gebruik van de handmatige afgrenzingstechniek alleen een hoofd-en rompvolume kan worden berekend, wat resulteert in een onderschatting.
5., Conclusies
concluderend, CRL, de huidige gouden standaard voor de detectie van groeibeperking in het eerste trimester, lijkt een minder betrouwbare parameter voor het detecteren van groeibeperking bij foetussen met structurele aangeboren afwijkingen in vergelijking met EV, aanzienlijk verlaagd in deze zwangerschappen. Door EV te meten, wordt de groeibeperking in het eerste trimester duidelijker en kan een eerdere detectie van gevallen met een risico op een aangeboren afwijking mogelijk zijn.
belangenconflicten
Er worden geen belangenconflicten aangegeven.,
Dankbetuigingen
dit onderzoek werd financieel ondersteund door Erasmus Trustfonds, Erasmus Vriendenfonds, Stichting Meindert de Hoop en Fonds NutsOhra.