klinische farmacologie
werkingsmechanisme
Linaclotide is structureel gerelateerd aan humaan guanyline en uroguanyline en werkt als een guanylaatcyclase-C (GC-c) – agonist. Zowel linaclotide als zijn actieve metaboliet binden aan GC-C en werken lokaal op het luminale oppervlak van het intestinale epitheel. Activering van GC-C resulteert in een toename van zowel intracellulaire als extracellulaire concentraties van cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP)., Verhoging van intracellulair cGMP stimuleert de secretie van chloride en bicarbonaat in het darmlumen, voornamelijk door activering van het cystische fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) ionenkanaal, wat resulteert in verhoogde intestinale vloeistof en versnelde doorvoer. In diermodellen is aangetoond dat linaclotide zowel de GI-doorvoer versnelt als de darmpijn vermindert.
in een diermodel van viscerale pijn verminderde linaclotide de contractie van de buikspier en verminderde de activiteit van pijngevoelige zenuwen door het extracellulair cGMP te verhogen.,
farmacodynamiek
effect van voedsel
inname van LINZESS onmiddellijk na het vetrijke ontbijt resulteerde in lossere ontlasting en een hogere frequentie van ontlasting in vergelijking met inname op de nuchtere maag . In klinische studies werd LINZESS toegediend op een lege maag, ten minste 30 minuten voor het ontbijt.
farmacokinetiek
absorptie
LINZESS wordt minimaal geabsorbeerd met verwaarloosbare systemische beschikbaarheid na orale toediening., De concentraties van linaclotide en zijn actieve metaboliet in het plasma liggen onder de kwantificatielimiet na toediening van orale doses van 145 mcg of 290 mcg. Daarom kunnen standaard farmacokinetische parameters zoals oppervlakte onder de curve (AUC), maximale concentratie (Cmax) en halfwaardetijd (t½) niet worden berekend.
Voedseleffect
linaclotide noch zijn actieve metaboliet werden in het plasma gedetecteerd na toediening van LINZESS 290 mcg eenmaal daags gedurende 7 dagen, zowel in niet-gevoede als in niet-gevoede toestand bij gezonde proefpersonen.,
distributie
aangezien de plasmaconcentraties van linaclotide na aanbevolen orale doses niet meetbaar zijn, wordt niet verwacht dat linaclotide in klinisch relevante mate naar weefsels wordt gedistribueerd.
eliminatie
metabolisme
Linaclotide wordt in het maagdarmkanaal gemetaboliseerd tot de belangrijkste actieve metaboliet door verlies van het terminale tyrosinegedeelte. Zowel linaclotide als de metaboliet worden proteolytisch afgebroken binnen het darmlumen tot kleinere peptiden en natuurlijk voorkomende aminozuren.,
excretie
actief peptideherstel in de ontlastingsmonsters van nuchtere en nuchtere gezonde proefpersonen na toediening van LINZESS 290 mcg eenmaal daags gedurende zeven dagen bedroeg gemiddeld ongeveer 5% (nuchter) en ongeveer 3% (gevoed) en dit alles als actieve metaboliet.,
specifieke populaties
nier-en leverfunctiestoornissen
nier-of leverfunctiestoornissen zullen naar verwachting geen invloed hebben op de klaring van linaclotide of de actieve metaboliet, omdat linaclotidemetabolisme optreedt in het maagdarmkanaal en plasmaconcentraties niet meetbaar zijn in plasma na toediening van de aanbevolen dosering.
Geneesmiddelinteractiestudies
Er zijn geen geneesmiddelinteractiestudies uitgevoerd met LINZESS. Systemische blootstellingen aan geneesmiddel en actieve metaboliet zijn verwaarloosbaar na orale toediening.,
Linaclotide heeft geen interactie met het cytochroom P450-enzymsysteem op basis van de resultaten van in vitro-onderzoeken. Bovendien heeft linaclotide geen interactie met veelvoorkomende efflux-en opnametransporters (waaronder het effluxtransporteiwit P-glycoproteïne (P-gp)). Op basis van deze in vitro gegevens worden geen geneesmiddelinteracties door modulatie van CYP-enzymen of gemeenschappelijke transporteiwitten verwacht.,
klinische Studies
Prikkelbare Darm Syndroom met constipatie (IBS-C)
De werkzaamheid van LINZESS voor de behandeling van symptomen van IBS-C werd vastgesteld in twee dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde, multicenter onderzoeken bij volwassen patiënten (onderzoeken 1 en 2). In totaal werden 800 patiënten in onderzoek 1 en 804 patiënten in onderzoek 2 eenmaal daags behandeld met LINZESS 290 mcg of placebo en werden beoordeeld op werkzaamheid., Alle patiënten voldeden aan de Rome II-criteria voor IBS en moesten tijdens de baselineperiode van 2 weken voldoen aan de volgende criteria:
- een gemiddelde abdominale pijnscore van ten minste 3 op een numerieke beoordelingsschaal van 0 tot 10 punten
- minder dan 3 complete spontane stoelgang (csbm ‘s) per week , en
- minder dan of gelijk aan 5 SBM’ s per week.,
De opzet van het onderzoek was identiek gedurende de eerste 12 weken en verschilde daarna alleen in dat onderzoek 1 een 4 weken durende gerandomiseerde onttrekkingsperiode (RW) omvatte, en onderzoek 2 werd voortgezet gedurende 14 extra weken (in totaal 26 weken) dubbelblinde behandeling. Tijdens de onderzoeken mochten patiënten stabiele doses laxeermiddelen in bulk of ontlastmiddelen blijven gebruiken, maar ze mochten geen laxeermiddelen, bismut, prokinetische middelen of andere geneesmiddelen gebruiken om IBS-C of chronische constipatie te behandelen.
De werkzaamheid van LINZESS werd beoordeeld aan de hand van algemene responderanalyses en change-from-baseline-eindpunten., De resultaten voor de eindpunten waren gebaseerd op informatie die dagelijks door patiënten in dagboeken werd verstrekt.
de 4 primaire werkzaamheidsrespondereindpunten waren gebaseerd op het feit dat een patiënt een wekelijkse responder was gedurende ten minste 9 van de eerste 12 weken van de behandeling of ten minste 6 van de eerste 12 weken van de behandeling. Voor het gecombineerde primaire responder-eindpunt van 9 van de 12 weken moest een patiënt gedurende ten minste 9 van de eerste 12 weken van de behandeling een afname van de gemiddelde abdominale pijn van ten minste 30% ten opzichte van de uitgangswaarde, ten minste 3 Csbm ‘ s en een toename van ten minste 1 CSBM ten opzichte van de uitgangswaarde hebben., Elk van de 2 componenten van het gecombineerde respondereindpunt van 9 van de 12 weken, buikpijn en Csbm ‘ s, was ook een primair eindpunt.
voor het gecombineerde primaire responder-eindpunt van 6 van de 12 weken moest een patiënt ten minste een afname van 30% ten opzichte van de uitgangswaarde hebben van de gemiddelde buikpijn en een toename van ten minste 1 CSBM ten opzichte van de uitgangswaarde, allemaal in dezelfde week, gedurende ten minste 6 van de eerste 12 weken van de behandeling. Om te worden beschouwd als een responder voor deze analyse, hoefden patiënten niet ten minste 3 Csbm ‘ s per week te hebben.,
De werkzaamheidsresultaten voor de respondereindpunten van 9 van de 12 weken en 6 van de 12 weken zijn weergegeven in respectievelijk Tabel 3 en 4. In beide onderzoeken was het percentage patiënten dat reageerde op LINZESS 290 mcg statistisch significant hoger dan met placebo.,
Tabel 3: Effectiviteit Responder Tarieven in de Twee Placebo-gecontroleerde IBS-C-Proeven: ten Minste 9 van de 12 Weken
Tabel 4: Doeltreffendheid Responder Tarieven in de Twee Placebo-gecontroleerde IBS-C-Proeven: ten Minste 6 van de 12 Weken
In elke proef, verbetering van de nulmeting in buikpijn en CSBM-frequentie werd gezien gedurende de eerste 12 weken van de behandeling perioden. Voor verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de 11-punts abdominale pijnschaal begon LINZESS 290 mcg zich in de eerste week te scheiden van placebo. Maximale effecten werden waargenomen in week 6 -9 en bleven behouden tot het einde van de studie., Het gemiddelde behandelingsverschil ten opzichte van placebo in week 12 was een afname in pijnscore van ongeveer 1,0 punt in beide onderzoeken (met behulp van een 11-puntsschaal). Het maximale effect op de csbm-frequentie trad op in de eerste week en voor verandering ten opzichte van baseline in de csbm-frequentie in week 12 was het verschil tussen placebo en LINZESS ongeveer 1,5 Csbm per week in beide onderzoeken.,
in elk onderzoek werden, naast verbeteringen in buikpijn en CSBM-frequentie gedurende de eerste 12 weken van de behandelingsperiode, verbeteringen waargenomen in de volgende gevallen wanneer LINZESS werd vergeleken met placebo: SBM-frequentie , consistentie van de ontlasting en hoeveelheid overbelasting met stoelgang .
tijdens de 4 weken durende gerandomiseerde terugtrekkingsperiode in onderzoek 1 werden patiënten die LINZESS kregen gedurende de 12 weken durende behandelingsperiode opnieuw gerandomiseerd naar placebo of continue behandeling met LINZESS 290 mcg., Bij met LINZESS behandelde patiënten die opnieuw gerandomiseerd waren naar placebo, keerden de CSBM-frequentie en de ernst van de buikpijn binnen 1 week terug naar de uitgangswaarde en resulteerden deze niet in verergering ten opzichte van de uitgangswaarde. Patiënten die LINZESS bleven gebruiken, behielden hun respons op de behandeling gedurende nog eens 4 weken. Patiënten op placebo die aan LINZESS werden toegewezen, hadden een toename van de CSBM-frequentie en een afname van de buikpijn die vergelijkbaar waren met de waarden die werden waargenomen bij patiënten die LINZESS gebruikten tijdens de behandelingsperiode.,
chronische idiopathische constipatie (CIC)
De werkzaamheid van LINZESS voor de behandeling van symptomen van CIC werd vastgesteld in twee dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde, multicenter klinische onderzoeken bij volwassen patiënten (onderzoeken 3 en 4). In totaal 642 patiënten in onderzoek 3 en 630 patiënten in onderzoek 4 kregen eenmaal daags linzess 145 mcg, 290 mcg of placebo en werden beoordeeld op werkzaamheid. Alle patiënten voldeden aan gewijzigde Rome II-criteria voor functionele constipatie., Gemodificeerde Rome II criteria waren minder dan 3 Spontane Stoelgang (SBMs) per week en 1 van de volgende symptomen gedurende tenminste 12 weken, dat hoeft niet aaneengesloten, in de afgelopen 12 maanden:
- het Persen tijdens groter dan 25% van de defecaties
- Klonterige of harde ontlasting tijdens groter dan 25% van de defecaties
- Gevoel van onvolledige evacuatie tijdens groter dan 25% van de stoelgang
Patiënten werden ook verplicht om minder dan 3 CSBMs per week en minder dan of gelijk aan 6 SBMs per week in een 2-week baseline periode., Patiënten werden uitgesloten als ze voldeden aan de criteria voor IBS-C of als ze fecale impactie hadden die behandeling in de eerste hulp vereiste.
De proefopzet was gedurende de eerste 12 weken identiek. Onderzoek 3 omvatte ook een extra 4 weken durende periode van gerandomiseerde terugtrekking (RW). Tijdens de onderzoeken mochten patiënten stabiele doses laxeermiddelen in bulk of ontlastmiddelen blijven gebruiken, maar mochten ze geen laxeermiddelen, bismut, prokinetische middelen of andere geneesmiddelen gebruiken om chronische constipatie te behandelen.
De werkzaamheid van LINZESS werd beoordeeld aan de hand van een responderanalyse en change-t.o. v. uitgangswaarde-eindpunten., De resultaten voor de eindpunten waren gebaseerd op informatie die dagelijks door patiënten in dagboeken werd verstrekt.
een CSBM-responder in de CIC-onderzoeken werd gedefinieerd als een patiënt met ten minste 3 Csbm ‘ s en een toename van ten minste 1 CSBM ten opzichte van baseline in een bepaalde week gedurende ten minste 9 weken van de 12 weken durende behandelingsperiode. De csbm-responder rates zijn weergegeven in Tabel 5. Tijdens de individuele dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken bood LINZESS 290 mcg niet consequent een extra klinisch betekenisvol behandelingsvoordeel ten opzichte van placebo dan waargenomen met de dosis LINZESS 145 mcg., Daarom is de dosis van 145 mcg de aanbevolen dosis. Alleen de gegevens voor de goedgekeurde 145 mcg-dosis LINZESS worden weergegeven in Tabel 5.
in onderzoek 3 en 4 was het percentage patiënten dat CSBM-responders was statistisch significant groter met de dosis LINZESS 145 mcg dan met placebo.
Tabel 5: Werkzaamheidsresponderpercentages in de twee placebogecontroleerde CIC-onderzoeken: ten minste 9 van de 12 weken
csbm-frequentie bereikte het maximale niveau gedurende week 1 en werd ook aangetoond over de rest van de 12 weken durende behandelingsperiode in onderzoek 3 en onderzoek 4., Voor de gemiddelde verandering ten opzichte van baseline in csbm-frequentie in week 12 was het verschil tussen placebo en LINZESS ongeveer 1,5 Csbm.
gemiddeld vertoonden patiënten die LINZESS kregen in de twee onderzoeken significant grotere verbeteringen in de frequentie van de ontlasting (Csbm ‘s/week en SBM’ s/week) en de consistentie van de ontlasting (gemeten aan de hand van de BSFS) vergeleken met patiënten die placebo kregen.,
in elk onderzoek werden, naast verbeteringen in de CSBM-frequentie gedurende de eerste 12 weken van de behandelingsperiode, verbeteringen waargenomen in elk van de volgende gevallen wanneer LINZESS werd vergeleken met placebo: SBM-frequentie , consistentie van de ontlasting en hoeveelheid overbelasting met stoelgang .
tijdens de 4 weken durende gerandomiseerde terugtrekkingsperiode in onderzoek 3 werden patiënten die LINZESS kregen tijdens de 12 weken durende behandelingsperiode opnieuw gerandomiseerd om placebo te krijgen of de behandeling voort te zetten met dezelfde dosis LINZESS die werd ingenomen tijdens de behandelingsperiode., Bij met LINZESS behandelde patiënten die opnieuw gerandomiseerd waren naar placebo, keerden de CSBM-en SBM-frequentie binnen 1 week terug naar de uitgangswaarde en resulteerden deze niet in verslechtering ten opzichte van de uitgangswaarde. Patiënten die LINZESS bleven gebruiken, behielden hun respons op de behandeling gedurende nog eens 4 weken. Patiënten op placebo die aan LINZESS waren toegewezen, hadden een toename van de CSBM-en SBM-frequentie die vergelijkbaar was met de waarden die werden waargenomen bij patiënten die LINZESS gebruikten tijdens de behandelingsperiode.,
een dosis van 72 mcg LINZESS werd vastgesteld in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicenter klinisch onderzoek bij volwassen patiënten (onderzoek 5). In totaal kregen 1223 patiënten een behandeling met LINZESS 72 mcg of placebo eenmaal daags en werden beoordeeld op werkzaamheid. Alle patiënten voldeden aan de gewijzigde Rome III-criteria voor functionele constipatie. Onderzoek 5 was identiek aan onderzoek 3 en 4 gedurende de eerste 12 weken., De werkzaamheid van de dosis van 72 mcg werd beoordeeld aan de hand van een responderanalyse waarbij een csbm-responder werd gedefinieerd als een patiënt met ten minste 3 Csbm ‘ s en een toename van ten minste 1 CSBM ten opzichte van de uitgangswaarde in een bepaalde week gedurende ten minste 9 weken van de behandelingsperiode van 12 weken, wat dezelfde was als die gedefinieerd in onderzoeken 3 en 4. De responspercentages voor het csbm-responder-eindpunt waren 13% voor linzess 72 mcg en 5% voor placebo. Het verschil tussen LINZESS 72 mcg en placebo was 9% (95% BI: 4,8%, 12,5%).
een afzonderlijke analyse werd uitgevoerd met behulp van een alternatieve CSBM-responderdefinitie., In deze analyse werd een csbm-responder gedefinieerd als een patiënt met ten minste 3 Csbm ‘ s en een toename van ten minste 1 CSBM vanaf baseline in een bepaalde week gedurende ten minste 9 weken van de 12 weken durende behandelingsperiode en ten minste 3 van de laatste 4 weken van de behandelingsperiode. De responspercentages voor het alternatieve csbm-responder-eindpunt waren 12% voor linzess 72 mcg en 5% voor placebo. Het verschil tussen LINZESS 72 mcg en placebo was 8% (95% BI: 3,9%, 11,5%).