Scientists have uncovered a genetic mutation that links to the rare Mitchell disease.,een team van onderzoekers onder leiding van Dr.Hugo Bellen aan het Baylor College Of Medicine, onderzoeker aan het Jan And dan Duncan Neurological Research Institute in Texas Children ‘ s Hospital en ook een onderzoeker van het Howard Hughes Medical Institute, en hoofdauteur, Hyunglok Chung, postdoctorale fellow in het Bellen lab, hebben ontdekt dat een mutatie in een gen dat de ziekte van Mitchell veroorzaakt.
zij ontdekten echter ook dat het gen niet erfelijk was, maar in feite een nieuwe mutatie was.,
niet-erfelijke genmutatie
een patiënt met neurologische symptomen die is opgenomen in het undiagnosed Diseases Network (UDN) en die zich presenteert met een niet-geïdentificeerde neurodegeneratieve aandoening met een late aanvang.
Bellen zei: “bij het vergelijken van het DNA van de patiënt en zijn ouders, identificeerde het team een mutatie in de patiënt die resulteerde in een enkele aminozuursubstitutie (N237S) in het acox1-eiwit., Deze verandering werd alleen gezien bij de patiënt en was niet aanwezig in het DNA van zijn ouders, wat erop wijst dat de patiënt een de novo of nieuwe mutatie had op dit gen
“met behulp van de online gen-matching tool GeneMatcher vonden we nog twee patiënten die dezelfde nieuwe mutatie hadden in het acox1-gen.”
alle drie de patiënten, die varieerden van 3 tot 12 jaar oud op het moment dat de ziekte begon, hadden Opmerkelijk vergelijkbare klinische kenmerken, waaronder degeneratie van perifere zenuwen die een progressief verlies van mobiliteit en gehoor veroorzaakte., De drie individuen hadden identieke genvarianten, een duidelijke aanwijzing dat acox1 dysfunctie waarschijnlijk de oorzaak van de symptomen was.
een medisch mysterie
de bevinding dat een acox1-mutatie in verband werd gebracht met de ziekte van Mitchell verbaasde de onderzoekers aanvankelijk., De enige bekende ACOX1-gerelateerde aandoening beschreven in de medische literatuur op dat moment gepresenteerd eerder in de kindertijd met aanvallen, ernstige cognitieve achteruitgang, neuro-ontsteking en accumulatie van zeer lange keten-vetzuren in plasma en, belangrijker, werd veroorzaakt door het gebrek aan de acox1 eiwit-geen van die waar was voor deze drie patiënten.
” de hersenen hebben grote hoeveelheden lipiden, die van cruciaal belang zijn voor de goede werking van het zenuwstelsel., Abnormale afbraak van lipiden in de hersenen en perifere zenuwstelsel wordt geassocieerd met verschillende neurodegeneratieve ziekten, ” Bellen zei.
het gen ACOX1 is betrokken bij de afbraak van lipiden. Het produceert een enzym genaamd Acyl-CoA oxidase 1 dat een reeks reacties in werking stelt die zeer lange-keten-vetzuren afbreken in kleine intracellulaire organellen genaamd peroxisomen.,fruitvliegen helpen de ziekte van Mitchell op te lossen het team gebruikte fruitvliegen om het probleem te begrijpen, waarbij Chung ontdekte dat het ACOX1-eiwit overvloedig aanwezig is en cruciaal is voor het behoud van glia, cellen die neuronen ondersteunen.
om een beter inzicht te krijgen in hoe ACOX1 varianten de functie van glia beïnvloeden, genereerden ze twee gemuteerde Vliegenlijnen, de eerste miste zowel de kopieën van ACOX1 gen en de tweede droeg de substitutie mutatie (n237s) gevonden in een van de ACOX1 genen bij de Mitchell ziekte patiënten.,
Chung zei: “vliegen zonder ACOX1 imiteerden de symptomen van ACOX1-deficiëntie bij mensen, waaronder verhoogde niveaus van zeer lange-keten-vetzuren samen met dramatisch verlies van glia en neuronen en progressief verminderde neuronale functie. Toen we de synthese van zeer lange-keten-vetzuren in deze vliegen verminderden door het medicijn bezafibraat toe te dienen, zagen we een significante verbetering in levensduur, visie, motorische coördinatie en neuronale functie, wat verhoogde niveaus van deze lipiden en hun overmatige accumulatie in glia impliceerde als een belangrijke bijdrager.,”
de onderzoekers suggereren dat bezafibraat een nieuwe therapeutische weg voor patiënten zou kunnen bieden.
twee verschillende therapeutische strategieën
in tegenstelling tot het verlies van ACOX1, resulteerde de introductie van de enkelvoudige aminozuursubstitutie (n237s) in het acox1-gen in een hyperactief acox1-eiwit.
kenmerkend is dat de afbraak van vetzuren met een zeer lange keten door de enzymatische werking van ACOX1 kleine hoeveelheden zeer reactieve zuurstofsoorten produceert, maar gliacellen neutraliseren deze snel., Nochtans, in de ziekte van Mitchell, veroorzaakt hyperactieve ACOX1 overvloedige hoeveelheden giftige reactieve zuurstofspecies, die tot de vernietiging van glia en hun naburige neuronen leiden.
de schadelijke effecten als gevolg van hyperactief ACOX1 werden krachtig omgekeerd met het antioxidant N-acetyl cysteïneamide (NACA). NACA onderdrukte echter niet de letaliteit of toxische effecten bij vliegen zonder ACOX1, een duidelijke aanwijzing dat de twee ziekten via totaal verschillende wegen werken en met twee verschillende therapeutische strategieën moeten worden behandeld.,
Bellen zei: “Deze studie is een uitstekend voorbeeld van hoe het combineren van UDN’ s unieke team science benadering met de kracht van fruitvlieg genetica snelle en fenomenale vooruitgang in onderzoek naar zeldzame ziekten mogelijk maakt. We nemen het op bij patiënten met aandoeningen die nooit eerder zijn beschreven, ontdekken nieuwe ziekten en vinden definitieve moleculaire diagnose voor hen. We boeken aanzienlijke vooruitgang in het ontrafelen van de oorzaken van deze nieuwe ziekten en snel identificeren en testen veelbelovende nieuwe behandelingsopties.,
” we hebben met succes meer dan 25 ziekteverwekkende genen geïdentificeerd in de afgelopen drie jaar – een taak die meestal vele jaren duurt.”
