Wat is de mutatie met Multidrugresistentie (MDR1)?
het woord mutatie verwijst naar een verandering in de genetische code van een dier. De zinsnede ‘mutatie van de multidrugresistentie 1 (MDR1)’ verwijst naar een specifieke mutatie die kan optreden bij een gen dat bekend staat als het MDR1-gen, ook bekend als het abcb1-gen.
” een mutatie op het MDR1-gen waardoor ze
gevoeliger zijn voor de negatieve effecten
van bepaalde geneesmiddelen.,”
veel herdersrassen (meestal Collies en Australische herders) hebben een mutatie op het MDR1-gen waardoor ze gevoeliger zijn voor de negatieve effecten van bepaalde geneesmiddelen. Deze drugs omvatten verscheidene antiparasitic agenten (wanneer gegeven in hoge dosissen), de antidiarrheal agent loperamide (Imodium®), en verscheidene geneesmiddelen tegen kanker. Honden met MDR1 mutaties zullen negatieve effecten van deze geneesmiddelen tonen bij doses die gemakkelijk worden verdragen door honden zonder de mutatie.,
Waarom wordt het MDR1-gen een multidrugresistentiegen genoemd als het dieren gevoeliger maakt voor een geneesmiddel?
het MDR1-gen codeert voor de productie van een eiwit dat bekend staat als P-glycoproteïne. Dit eiwit werd oorspronkelijk ontdekt in kankercellen. Tijdens onderzoek, bleek dat sommige lijnen van kankercellen resistent zijn tegen chemotherapie die effectief is tegen andere kankercellen. Het verdere testen toonde aan dat deze resistente cellijnen een proteã ne bevatten genoemd p-glycoproteã ne, die op het celmembraan van deze kankercellen zat en chemotherapiedrugs uit de cel pompte., Op deze manier hielp p-glycoproteïne kankercellen zich te verzetten tegen de effecten van chemotherapiedrugs.
” dit eiwit werkt als een pomp … die helpt om
chemicaliën en mogelijke toxines uit de cel te verwijderen.”
na verloop van tijd bleek dat zelfs normale, gezonde cellen P-glycoproteïne bevatten. Dit eiwit werkt als een pomp in normale cellen net als in kankercellen, helpen om chemicaliën en mogelijke toxines uit de cel te verwijderen., P-glycoproteïne speelt een bijzonder belangrijke rol in de bloed-hersenbarrière die helpt geneesmiddelen en chemicaliën in de bloedbaan te houden van het invoeren van de hersenen.
bij dieren met twee functionele kopieën van het MDR1-gen helpt een normaal P-glycoproteïne-systeem dieren resistenter te maken tegen de effecten van veel voorkomende geneesmiddelen. In feite, is het aangetoond dat dieren met twee functionele kopieën van het gen MDR1 hogere niveaus van anti-beslagmedicijnen vereisen dat dieren met één of twee gemuteerde exemplaren van het gen.,
bij dieren met twee gemuteerde kopieën van het MDR1-gen is echter het P-glycoproteïne dat wordt geproduceerd abnormaal. Zonder een functioneel P-glycoproteïne-systeem kunnen geneesmiddelen hogere niveaus binnen de cel bereiken en daarom zijn deze honden gevoeliger voor bepaalde geneesmiddelen.
hoe verschillen de geneesmiddeleneffecten bij dieren met MDR1-mutatie?
De MDR1-geneesmiddelmutatie toont zijn meest significante effecten aan op het niveau van de bloed-hersenbarrière. De term ‘bloed-hersenbarrière’ wordt gebruikt om een filtermechanisme te beschrijven dat voorkomt dat bepaalde door bloed overgedragen stoffen het hersenweefsel binnendringen., Bij honden die de MDR1-mutatie bezitten, defecte p-glycoproteïnen toestaan hogere niveaus van geneesmiddelen in de hersenen, toenemende neurologische effecten van sommige medicijnen.
ivermectine en andere verwante geneesmiddelen (milbemycine, selamectine) worden vaak gebruikt bij de preventie en behandeling van parasieten. Ze zijn gemeenschappelijke componenten van de meeste honden hartworm preventiemiddelen. Bij lage doses, zoals die worden gebruikt in de preventie van hartworm, ivermectine is veilig, zelfs voor honden met MDR1-mutatie., Bij hoge doses, echter, zoals die worden gebruikt bij de behandeling van parasieten zoals demodectische schurft, ivermectine kan neurologische effecten veroorzaken bij honden met de MDR1-mutatie.
Loperamide (Imodium®) is een ander geneesmiddel met potentiële neurologische effecten bij honden met de MDR1-mutatie. Dit medicijn heeft geen invloed op de hersenen bij de meeste honden, vanwege het vermogen van p-glycoproteïne om het geneesmiddel uit de hersenen te pompen. Honden met de MDR1-mutatie kunnen echter neurologische effecten van loperamide ervaren.,
“sedativa, zoals gewoonlijk gegeven als
componenten van een gebalanceerd verdovingsprotocol, kunnen ook sterkere effecten vertonen bij honden
met MDR1-mutatie.”
sedativa, zoals die gewoonlijk gegeven als componenten van een gebalanceerd verdovingsprotocol (acepromazine, butorphanol), kunnen ook sterkere effecten vertonen bij honden met MDR1-mutatie. Dit is een zeer subtiel verschil in mate van sedatie en duur van sedatie., Deze honden kunnen nog steeds krijgen typische verdovingsmiddelengeneesmiddelen veilig; echter, dierenartsen kunnen ervoor kiezen om lagere doses te gebruiken bij honden die worden vermoed of bekend dat een MDR1-mutatie bezitten.
Chemotherapiegeneesmiddelen kunnen ook ernstiger bijwerkingen veroorzaken bij honden met MDR1-mutatie. Deze effecten kunnen gastro-intestinale toxiciteit en beenmergsuppressie omvatten, zelfs bij lage doses.
hoe ontwikkelt een hond een MDR1-mutatie?
De MDR1-mutatie impliceert een deletie van vier basenparen in de genetische code van de hond., Deze schrapping resulteert in het eiwit dat door dit gen, P-glycoproteïne, wordt gecodeerd abnormaal kort.
elke hond erft twee kopieën van het MDR1 gen-één kopie van elke ouder. Als een hond erft een defecte kopie van het gen van elke ouder, het gebrek aan normale P-glycoproteïne productie zal leiden tot de waargenomen effecten van MDR1 mutatie. Honden die erven slechts één abnormale MDR1 gen kan ook lichte effecten, hoewel ze minder ernstig dan een hond ontvangen van twee abnormale kopieën van het gen.
hoe groot is de kans dat mijn hond wordt beïnvloed door de MDR1-mutatie?,
De MDR1-mutatie wordt het vaakst waargenomen bij fokvarkens. De effecten van de mutatie variëren in ernst, afhankelijk van het feit of de hond één of twee kopieën van de mutatie draagt,
geschat wordt dat ongeveer 75% van de raszuivere Collies door deze mutatie worden beïnvloed. Australische herders hebben een iets lagere incidentie, met slechts 50% wordt beïnvloed tot op zekere hoogte. Gemengd ras honden van herding afkomst hebben een 35% kans op het dragen van een of meer gemuteerde kopieën van het gen, terwijl slechts 10% van de Shelties worden beïnvloed., Andere hoeden rassen, waaronder Border Collies, Engels herders, Duitse herders, en oud Engels herders, hebben een minder dan 5% kans op het dragen van een defecte kopie van de MDR1 gen.