ACE-remmers
ACE-remmers zijn een van de meest voorgeschreven klassen van geneesmiddelen, omdat ze worden gebruikt bij hypertensie, hartfalen en proteïnurie (32). Het eerste gemelde geval van ACE-remmer-geïnduceerde pancreatitis werd gezien met enalapril (15, 31, 54). Andere case reports over pancreatitis veroorzaakt door lisinopril (13, 28, 42, 53), captopril (38), ramipril (41) en perindopril (27) zijn eveneens gepubliceerd.,
in één case-control studie werd het gebruik van ACE-remmer geassocieerd met een verhoogd risico op acute pancreatitis, met een odds ratio van 1,5. Het risico nam toe bij hogere dagelijkse doses en was het hoogst gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling (22).men vermoedt dat
Pancreatitis geassocieerd met ACE-remmers een weerspiegeling is van gelokaliseerd angio-oedeem van de klier, waarschijnlijk gekoppeld aan een toename van bradykinine secundair aan de verminderde afbraak ervan., Angiotensine II-receptoren regelen de pancreassecretie en microcirculatie, en deze effecten kunnen bijdragen aan de pathogenese van ACE-remmers geïnduceerde pancreatitis (73).ACE-remmers, in het bijzonder captopril, vertoonden echter een belangrijke rol bij het verminderen van de vasculaire permeabiliteit bij experimentele ernstige acute pancreatitis bij ratten, waardoor de expressie van matrixmetalloproteïnase 9 werd verminderd. Er zijn nog geen studies bij mensen beschikbaar om dit experimentele bewijs te bevestigen en om een doeltherapie te ontwikkelen., Samengevat, zijn er controverses over de rol van Ace-inhibitors in DIP, aangezien zij milde pancreatitis in mensen kunnen veroorzaken, maar de strengheid van experimentele AP in dieren kunnen verminderen.
antidiabetica
metformine, een biguanide dat vaak wordt gebruikt bij diabetes type 2, wordt beschouwd als een veilig geneesmiddel met minimale bijwerkingen en slechts enkele papers (case report) gegevens suggereren dat metformine geassocieerd is met DIP. Onder deze gepubliceerde case reports zijn de veronderstelde mechanismen een overdosis van geneesmiddelen, accumulatie van geneesmiddelen en acuut nierfalen veroorzaakt door braken (12, 23, 52)., Daarom is metformine geclassificeerd als mogelijke DIP.
incretine-gebaseerde therapieën zoals glucagon-achtige peptide-1-agonisten (GLP-1) en di-peptidylpeptidase-4 (DPP-4) – remmers zijn belangrijke therapeutische opties geworden voor de behandeling van type 2-diabetes. Voorgestelde werkingsmechanismen zijn onder meer een verhoogde glucoseafhankelijke insulinesecretie uit pancreascellen, herstel van de eerste fase insulinerespons, onderdrukking van glucagonsecretie en vertraging van de maaglediging. Acute pancreatitis is gemeld met beide GLP-1-agonisten.(5, 44, 48, 75, 83) en DPP-4-remmer (30, 46).,In de afgelopen jaren resulteerde de postmarketing rapportage van deze bijwerkingen aan de FDA in fabrikanten die de nadruk legden op acute pancreatitis en, later, in contro-indicaties voor op incretine gebaseerde therapieën bij patiënten met een voorgeschiedenis van pancreatitis (37).
onlangs hebben verschillende metanalyse-en cohortstudies aangetoond dat de incidentie van pancreatitis bij patiënten die incretines gebruiken laag is en dat deze geneesmiddelen het risico op pancreatitis niet verhogen (3, 20, 21, 26, 29, 39, 50, 56). Li et al., vond geen verband tussen het gebruik van GLP-1-gebaseerde therapieën en pancreatitis in een zelf-gecontroleerde casusreeksanalyse in een grote observationele database op basis van doseergegevens bij 1,2 miljoen patiënten (50). Zelfs dieronderzoek toonde geen bewijs van acute pancreatitis in GLP-1-agonist/DPP-4-remmers.(6, 45, 80, 81, 86).Een recente meta-analyse van gerandomiseerde en niet-gerandomiseerde onderzoeken bevestigde dat het risico op AP bij behandeling op basis van incretine niet verhoogd is (49).
statines
hoewel statines over het algemeen goed verdragen worden, is bekend dat ze geassocieerd zijn met pancreatitis.,
DIP is een zeldzame bijwerking van statinetherapie, maar het is voornamelijk gedocumenteerd in gevallen waarin atorvastatine (11, 77), fluvastatine (85), rosuvastatine (17, 47), simvastatine (40, 67, 69) en pravastatine (4,10) betrokken waren, wat tot de conclusie leidde dat door statines geïnduceerde pancreatitis een klasse-effect kan zijn (74). Een immuungemedieerde ontstekingsreactie, directe cellulaire toxiciteit en metabolisch effect zijn allemaal gepostuleerd, hoewel het werkingsmechanisme slecht gedefinieerd blijft., Statine-geïnduceerde pancreatitis kan op elk moment voorkomen, maar lijkt zeer ongewoon vroeg in de behandeling en meer kans om na maanden van therapie voor te komen. Singh en Loke hebben gesteld dat er verschillen bestaan in de veiligheidsprofielen van de verschillende statines die kunnen correleren met de mate waarin zij cytochroom P450 CYPA4 remmen en met de mate van lipofiliciteit (76).,
onlangs hebben grotere studies de correlaties van eerdere casusrapporten ter discussie gesteld en in plaats daarvan een licht beschermend effect aangetoond bij statinegebruikers, zoals eerder aangetoond in diermodellen met acute pancreatitis (18), waarbij statines inflammatoire cytokines en pulmonale neutrofiele activering lijken te verminderen in een model met ernstige acute pancreatitis (2).
5-ASA en derivaten
sinds 1989 is door mesalamine geïnduceerde pancreatitis beschreven (71). Verscheidene mesalamine voorbereidingen zijn betrokken bij het veroorzaken van pancreatitis, zowel mondeling als via klysma, en sulfasalazine., Een overgevoeligheidsmechanisme lijkt betrokken te zijn en pancreatitis treedt meestal op na enkele dagen of weken (korte latentie).
een hogere frequentie van pancreatitis is voorgesteld voor nieuwe mesalamineformuleringen, waaronder MMX. Een recente farmaco-epidemiologische studie toonde echter een vergelijkbare incidentie in vergelijking met vertraagde of gecontroleerde afgifte, wat een formele veiligheidsbeoordeling na het in de handel brengen rechtvaardigde., Het is duidelijk dat nieuwere geneesmiddelen beter worden gecontroleerd op bijwerkingen (AEs) en dat deze bijwerkingen vaker worden gemeld dan voor geneesmiddelen die op lange termijn zijn gebruikt (70).
antibiotica
Metronidazol is gemeld als waarschijnlijk geassocieerd met acute pancreatitis(16, 19, 60, 63, 64, 79), hoewel het mechanisme van DIP nog onbekend is. Speculatief mechanisme kan vrije radicalen productie, immuungemedieerde inflammatoire respons, en metabole effecten (79)., De associatie is gebaseerd op case reports, waarvan 3 met een positieve rechallenge test (latency time 1-7 days) (16, 19, 64).in een population-based case-control study, Nørgaard et al. toonde aan dat metronidazol geassocieerd werd met een drievoudig verhoogd risico op acute pancreatitis (63). Voorts werd het gebruik van metronidazole in combinatie met andere drugs gebruikt voor H. pylori (ppi, antibiotica) binnen 30 dagen vóór toelating geassocieerd met een achtvoudig verhoogd risico van scherpe pancreatitis.
tetracyclinen zijn betrokken als een veroorzaker van acute pancreatitis., Vroege meldingen van acute pancreatitis na tetracycline toediening werden geassocieerd met leverdisfunctie toegeschreven aan het vermogen van de drug om vetdegeneratie van dit orgaan te induceren (59). In de volgende jaren zijn casusrapporten over tetracycline-geïnduceerde pancreatitis beschreven, zelfs bij patiënten zonder bewijs van leverafwijkingen. Een groot Zweeds farmaco-epidemiologisch onderzoek meldde een odds ratio van 1,6 bij huidige gebruikers van tetracycline na correctie voor mogelijke verstorende factoren (51).,
betreft het nieuwe geneesmiddel tygecicline, een analoog van de semi-synthetische tetracycline minocycline, in Fase 3 en 4 klinische studies McGovern et al. de pancreatitis werd gedefinieerd als soms bij behandelde patiënten, met een incidentie van <1%. Voorzichtigheid is geboden bij nauwkeurige controle bij patiënten met acute of chronische pancreatitis in het verleden, hoewel er gedocumenteerde veiligheid is, zelfs bij deze patiënten (55).,
valproïnezuur (VPA)
sinds de introductie van VPA in 1979, een geneesmiddel dat vaak wordt voorgeschreven voor gegeneraliseerde en focale epilepsie, migraine, neuropathische pijn en bipolaire stoornis, zijn gevallen van samenvallende pancreatitis gerapporteerd.(9, 14, 57, 65, 72), vaak met kinderen. Acute pancreatitis wordt zelden gezien bij kinderen, en, in tegenstelling tot gevallen bij volwassenen, wordt het vaker geassocieerd met geneesmiddelen. De vaak voorkomende bijwerkingen geassocieerd met VPA zijn meestal goedaardig, maar ernstiger bijwerkingen kunnen optreden., Deze omvatten hepatotoxiciteit, hyperammonemische encefalopathie, stollingsstoornissen en pancreatitis. De mogelijke associatie tussen VPA en pancreatitis leidde de Amerikaanse Food and Drug Association om een box warning voor alle VPA-producten uit te geven in 2000. In een recente systematische beoordeling Pellock et al.(66) rapporteerde dat er verschillende verstorende elementen en mogelijke alternatieve etiologieën waren in veel van de studies en case reports, wat leidde tot de conclusie dat VPA-samenvallende acute pancreatitis een ongewone maar duidelijke en eigenzinnige gebeurtenis is., Het komt het meest voor tijdens het eerste jaar van de behandeling en tijdens dosisverhogingen.
3. Conclusies
geneesmiddelgeïnduceerde pancreatitis is een zeldzame entiteit en moeilijk te diagnosticeren. Slechts een minderheid van gevallen verbonden aan scherpe pancreatitis zijn verbonden met drugs en klinische presentatie en de mechanismen van verwonding aan de alvleesklier zijn niet goed begrepen of controversieel. De diagnose DIP blijft mogelijk of waarschijnlijk bij veel patiënten. Verschillende van deze geneesmiddelen worden gebruikt voor ziekten geassocieerd met pancreatitis (dwz inflammatoire darmziekten, dyslipidemie)., De resolutie van pancreatitis na drug stopzetting (de-challange test), kon de diagnose van DIP verbeteren. Het is echter moeilijk om de directe correlatie vast te stellen tussen het verdwijnen van de symptomen en het stoppen met medicijnen. Re-challenge tests kunnen worden uitgevoerd in sommige gevallen, maar het is strikt afhankelijk van de ernst van de index pancreatitis.
klinisch is het belangrijk om elke alternatieve mogelijke etiologie uit te sluiten om onnodig stoppen met het geneesmiddel te voorkomen. Echter, geneesmiddelen waarvan wordt vermoed dat ze pancreatitis veroorzaken, moeten worden stopgezet of worden uitgewisseld met een alternatieve drug, indien mogelijk., Geneesmiddelen zelfs waarschijnlijk geassocieerd met pancreatitis moeten worden vermeden bij patiënten met eerdere episode(s) van pancreatitis. De kennis van geneesmiddelen die gewoonlijk in verband worden gebracht met acute pancreatitis (Tabel 3) kan leiden tot een eerder vermoeden van de diagnose DIP en tot een snellere stopzetting van de toediening van geneesmiddelen bij patiënten waar geen oorzaak van AP kan worden gevonden.