Embryology of testis development
de embryologie van testis development is cruciaal voor het begrijpen van de meest voorkomende theorieën die cryptorchidism verklaren.
kort na 6 weken zwangerschap heeft het TESTISBEPALENDE SRY-gen op chromosoom Y direct invloed op de differentiatie van de onverschillige gonade in een testis. Kiemcellen bevinden zich in de kiemkam dicht bij de nier in het retroperitoneum., Rond 6-7 weken zwangerschap, Sertoli cellen ontwikkelen en scheiden müllerian remmende stof (MIS; ook bekend als antimüllerian hormoon ), die leidt tot de regressie van de vrouwelijke geslachtsorganen.
rond de 9 weken zwangerschap beginnen Leydig-cellen testosteron aan te maken, wat de ontwikkeling van het wolffiaanse kanaal naar delen van het mannelijke geslachtsorgaan bevordert. Tegelijkertijd organiseert de testis zich als een apart orgaan met zijn aparte zaadbuisjes omgeven door vaten en ingekapseld door de tunica albuginea., Door de differentiële groei van de foetus bewegen de testikels in het bekken, dicht bij de interne ring.
de testis blijft in een retroperitoneale positie tot 28 weken dracht, op welk moment inguinale afdaling van de testikel begint. De meeste testes hebben hun afdaling in het scrotum afgerond met 40 weken zwangerschap.,
theorieën over de pathofysiologie van cryptorchidisme
verschillende mogelijke verklaringen voor de pathofysiologie van cryptorchidisme zijn voorgesteld, waaronder gubernaculaire afwijkingen, verminderde intra-abdominale druk, intrinsieke testiculaire of epididymale afwijkingen, en endocriene afwijkingen, evenals anatomische anomalieën (bijvoorbeeld vezelige banden in het inguinale kanaal of abnormale opstelling van de cremasterische spiervezels).
De gubernaculumtestis is een structuur die het onderste deel van de tunica vaginalis aan de basis van het scrotum hecht., De gubernaculum wordt verondersteld om te helpen bij testiculaire afdaling door het verbreden van het inguinale kanaal en het begeleiden van de testis naar het scrotum. Dienovereenkomstig, er is gesuggereerd dat anomalieën in deze bijlage kan bijdragen aan cryptorchidisme.
cryptorchidisme komt vaak voor bij patiënten met prune belly syndrome en patiënten met gastroschisis; beide zijn geassocieerd met verminderde intra-abdominale druk. Echter, de theorie gebaseerd op verminderde druk heeft niet verklaard de meeste gevallen van cryptorchidisme.,
een andere theorie van testiculaire maldescentie is gebaseerd op intrinsieke testiculaire of epididymale afwijkingen. Verscheidene studies hebben aangetoond dat het germinale epitheel van de maldescended testis histologisch abnormaal kan zijn. Onvruchtbaarheid wordt geassocieerd met cryptorchidisme en het risico op onvruchtbaarheid neemt toe met de mate van maldescent.
bovendien is ongeveer 23-86% van de maldescended testes geassocieerd met enige vorm van epididymale afwijkingen., Studies hebben een toename van de mate van epididymale afwijkingen in intra-abdominale testis in vergelijking met milde gevallen van cryptorchidisme aangetoond. Sharma et al rapporteerden een 8% incidentie van volledige testiculaire dissociatie in buys met cryptorchidisme.
afwijkingen in de hypothalamus-hypofyse-gonadale as zijn gepostuleerd als een mogelijke verklaring voor afwijkingen van testiculaire afstamming en abnormale ontwikkeling van kiemcellen. Dierlijke en menselijke endocriene studies hebben niet volledig opgehelderd de pathofysiologie van testiculaire maldescent., De causatieve hormonale afwijking kan worden gevonden op verschillende niveaus. Dat de aandoening het vaakst één kant beïnvloedt, geeft aan dat endocriene anomalieën gedeeltelijk verantwoordelijk kunnen zijn, maar verklaart niet volledig waarom de testis niet normaal daalt.
lopend onderzoek
De moleculaire mechanismen waarmee de nieuw bepaalde testikel van zijn positie in de achterste buik naar het scrotum afdaalt, zijn een complex proces dat waarschijnlijk meerdere genetische, hormonale, omgevingsfactoren en stochastische factoren met zich meebrengt., Hoewel een uitvoerige verklaring nog niet is opgehelderd, hebben verscheidene observaties gesuggereerd dat specifieke genetische loci belangrijke rollen in normale testiculaire afdaling en het voorkomen van cryptorchidism spelen.
modellen voor de studie van cryptorchidisme omvatten experimenten met knockoutmuizen. Homozygote mutanten voor het verlies van HOXA10 en HOXA11 vertonen cryptorchidisme. Beide genen zijn leden van de familie van homeobox genen, die in hoge mate worden behouden door de evolutie en die een kritieke rol spelen in anteroposterior positionering in het zich ontwikkelende embryo., Vroege orchiopexy redt HOXA11 mutanten uit een onvruchtbare toestand. Hoxa10 polymorfismen zijn gevonden in menselijke cryptorchide populaties, hoewel hun functionele betekenis Nog niet is vastgesteld.
in de literatuur is veel aandacht besteed aan insulinachtige factor 3 (INSL3) en zijn receptor, leucine-rijke herhalingsbevattende g-eiwitgekoppelde receptor 8 (LGR8), ook wel relaxin-familiepeptide receptor 2 (RXFP2) of G-eiwitgekoppelde receptor genoemd die de testesafdaling beïnvloedt (GREAT)., Homozygote knock-outs van INSL3 of LGR8 leiden tot het fenotype van bilaterale intra-abdominale testes. Net als in het murine hoxa11 model, zorgt vroege orchiopexy van insl3-genetisch deficiënte muizen voor de ontwikkeling van vruchtbaarheid.
hoewel sommigen hebben gesuggereerd dat mutaties in het insl3-gen mogelijk geen wezenlijke rol spelen bij het cryptorchidisme bij de mens, is een missense mutatie in INSL3 gevonden bij een patiënt met cryptorchidisme; deze mutatie veroorzaakt een niet-conservatieve aminozuursubstitutie., Een proof-of-principle studie is nog niet uitgevoerd om te bepalen of deze mutatie INSL3 tot cryptorchidisme leidt.
Ayers et al, die verslag deden van een familie waarin vier jongens bilateraal cryptorchidisme hadden geïsoleerd, identificeerden een homozygote missense variant in RXFP2 bij alle vier de getroffen jongens, met heterozygositeit bij de ouders. Geen andere variant met een link naar testisbiologie werd gevonden. De functionele analyse toonde aan dat de variant proteã ne slechte uitdrukking van de celoppervlakte had en insl3 niet kon binden., De resultaten ondersteunden de mening dat recessieve varianten in rxfp2 aan familiale cryptorchidisme ten grondslag liggen.
lgr8 polymorfismen zijn geïdentificeerd in zowel cryptorchide als gezonde menselijke populaties. Een van de receptormutaties die in een cryptorchid patiënt worden gevonden sloot een reactie op ligandstimulatie in vitro uit.
in het onderzoek naar een genetische oorzaak van cryptorchidisme zijn andere aandachtsgebieden Y-chromosoom microdeleties, verhoogde aromatase-activiteit en afwijkingen in het Wilms tumorgen (WT1).