PMC (Nederlands)

de ziekte van Graves is een veel voorkomende aandoening met een jaarlijkse incidentie bij vrouwen van 1 op de 1.000 populatie. Naast hyperthyreoïdie ontwikkelt zich bij 25% tot 50% van de personen met de ziekte van Graves klinische betrokkenheid van de ogen.1 de jaarlijkse incidentie van Graves ophthalmopathy (GO) bij vrouwen is ongeveer 16 op de 100.000 en bij mannen drie op de 100.000., Hoewel sommige patiënten met GO ervaren slechts mild oculair ongemak, ongeveer 5% hebben ernstige oftalmopathie, met inbegrip van overmatige chemose, proptosis, of zelfs verlies van het gezichtsvermogen.

de klinische symptomen en tekenen van GO kunnen mechanisch worden verklaard door de discrepantie tussen het toegenomen volume van de gezwollen orbitale weefsels en het vaste volume van de benige orbit.1 de uitgebreide orbitale weefsels verplaatsen de bol naar voren en belemmeren veneuze uitstroom uit de baan., Deze veranderingen, in combinatie met de lokale productie van cytokines en andere bemiddelaars van ontsteking, resulteren in pijn, proptosis, periorbitaal oedeem, conjunctivale injectie en chemose.

Computertomografische scans tonen aan dat de meeste patiënten met GO een vergroting hebben van zowel het orbitale vetcompartiment als de extraoculaire spieren (figuur 1) en dat anderen alleen vetweefsel (Figuur 2) of extraoculaire spieren (Figuur 3) vertonen., De extraoculaire spiercellen zijn intact in de vroege, actieve stadia van de ziekte, wat suggereert dat zij zelf niet de doelen van auto-immuunaanval zijn. Integendeel, de uitbreiding van de extraoculaire spierlichamen het gevolg van een accumulatie binnen de perimysiale bindweefsels van hydrofiele glycosaminoglycanen, vooral hyaluronzuur, met bijbehorende oedeem.1 in latere stadia van de ziekte, het oplossen van ontstekingsproces in de spieren kan hen fibrotische en met oculaire uitlijning verlaten.,

ernst van proptosis lijkt nauwer gerelateerd te zijn aan het orbitale vet-en bindweefselvolume dan aan het spiervolume.,2 Dit uitgebreide vetweefsel volume resultaten van zowel hyaluronzuur-gerelateerd oedeem en de opkomst van een populatie van nieuw gedifferentieerde vetcellen binnen deze weefsels.3

in GO wijzen de karakteristieke histologische veranderingen binnen de hierboven beschreven orbitale weefsels erop dat de orbitale fibroblast de doelcel vormt. Nochtans, eerder dan het zijn een homogene bevolking van cellen, vertonen de fibroblasten opmerkelijke fenotypic heterogeniteit., Een subpopulatie van deze cellen kan hyaluronzuur en inflammatoire prostanoids produceren; andere cellen (genoemd “preadipocyte fibroblasten” of “preadipocytes”) kunnen in Rijpe adipocytes onderscheiden. De eerste subpopulatie wordt gevonden in bindweefsels die de extraoculaire spieren investeren, en de laatste, de preadipocyten, wordt voornamelijk gevonden in het orbitale vetcompartiment., Deze fenotypic verschillen tussen fibroblasten binnen de baan kunnen helpen om te verklaren waarom sommige patiënten met gaan overheersende oogspierziekte hebben (hoewel met occasioneel bewijs van vette accumulatie binnen de spieren) en anderen uitbreiding van het vetweefsel compartiment als de belangrijkste ziekteeigenschap hebben.4

fibroblasten bezitten ook een breed scala aan weefselspecifieke fenotypen, die waarschijnlijk van invloed zijn op de ogenschijnlijk selectieve betrokkenheid van de huid van de voorste onderbenen, de zogenaamde schildklier – (“pretibiële”) dermopathie., Deze voorwaarde is duidelijk in ongeveer 15% van Graves patiënten met strenge gaan en is veel minder gemeenschappelijk in graven hyperthyreoïdie algemeen. Inderdaad, deze bevinding is een klinische marker van ernstige oftalmopathie.5 de histologische veranderingen in de subdermale bindweefsels in schildklier dermopathie lijken op die binnen de go baan, maar zonder de toename van vetweefsel volume.vroege studies van orbitale fibroblasten richtten zich op cytokines, hun effecten op de biologie van orbitale fibroblasten en fenotypische verschillen tussen fibroblasten uit de orbitale baan en de huid.,1 zo maken orbitale fibroblasten die met interferon-γ Of leukoreguline worden behandeld, hoge niveaus van hyaluronzuur samen, maar produceren op soortgelijke wijze behandelde huidfibroblasten slechts kleine hoeveelheden.6 meer recente studies zijn gericht op de bijzondere gevoeligheid van orbitale fibroblasten voor de inductie van CD40 door interferon-γ behandeling. Deze receptor is een belangrijke B-lymfocyt activator die gebonden is door CD154, een receptor die op hoge niveaus wordt uitgedrukt door T-lymfocyten., CD40 / CD154-ligatie zorgt ervoor dat fibroblasten verschillende ontstekingsmediatoren produceren, waaronder interleukine (IL)-1, IL-6 en IL-8, en hoge niveaus van hyaluronzuur synthetiseren.7

Preadipocyt – fibroblasten vertonen ook regionale verschillen in de expressie van adipocyt-specifieke genen en variëren in hun adipogene potentieel; peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-γ-agonisten versterken de differentiatie van preadipocyt-fibroblasten van subcutane plaatsen, maar die van omementele plaatsen zijn refractair voor deze middelen.,8 de studie van dergelijke depot-specifieke verschillen in fibroblast fenotype kan helpen om te verklaren waarom patiënten met GO uitgebreide orbitale vetweefsels hebben, zonder bewijs van betrokkenheid van andere vetweefsel depots, en waarom de onderbenen vaker worden beïnvloed dan andere huidgebieden.

naast deze fenotypische verschillen tussen fibroblasten, lijken unieke anatomische kenmerken van de orbit en de onderste ledematen klinisch belangrijk te zijn bij de ziekte van Graves.,9 de onverzettelijke benige baan maakt het mogelijk om lage druk veneuze kanalen te comprimeren, waardoor de retrobulbaire druk en periorbitaal oedeem toenemen. Op dezelfde manier draagt langdurig staan bij aan compromis van kanalen in de onderste ledematen, hoogstwaarschijnlijk bijdragend aan het afhankelijke oedeem gezien in schildklier dermopathie. Bovendien kan de individuele anatomische variabiliteit, zoals de vorm van de banen of variaties in veneuze of lymfevaten, sommige individuen met de ziekte van Graves op speciaal risico voor de ontwikkeling van strenge GO of dermopathie plaatsen.,

de nauwe klinische relatie tussen hyperthyreoïdie van Graves en GO10 en de correlatie tussen schildklierstimulerende autoantilichamen en de klinische activiteit van GO11 suggereren dat immunoreactiviteit tegen thyrotropine receptor (TSHR) aan beide voorwaarden kan ten grondslag liggen. Het concept dat tshr-expressief orbitaal vetweefsel in GO kan worden gericht, is voortgekomen uit vroege studies die thyrotropine (TSH)-binding aan cavia ‘ s vetweefsel en retro-orbitale weefsels, of aan porcine orbitale bindweefselmembranen aantonen., De uitdrukking van deze receptor in menselijk vetweefsel werd eerst voorgesteld door studies die regulatie van lipolyse door fysiologische niveaus van TSH in menselijke foetale en pasgeboren adipocytes tonen maar niet in volwassen adipocytes.Deze resultaten impliceerden TSH en zijn receptor in de normale regulatie van thermogenese in het vroege postnatale leven.

een voorwaarde voor betrokkenheid van TSHR als een autoantigen in GO is dat dit eiwit wordt uitgedrukt in aangetaste orbitale weefsels. Studies gericht op het identificeren van TSHR in de orbitale weefsels zijn uitgevoerd door verschillende laboratoria met behulp van vele verschillende benaderingen., De resultaten van deze studies waren het over het algemeen eens en toonden de aanwezigheid aan van tshr mRNA en eiwit in orbitale vetweefselmonsters en afgeleide culturen van patiënten met GO en van patiënten zonder GO.13-15 nochtans, toonden aanvullende studies aan dat de niveaus van TSHR in feite hoger in orbitaal vetweefsel van patiënten met GO dan van patiënten zonder GO zijn, die suggereren dat verhoogde tshr uitdrukking in de baan bij ziekteontwikkeling zou kunnen worden betrokken.,Dit concept wordt verder ondersteund door het vinden van een positieve correlatie tussen de tshr mRNA-spiegels van GO-patiënten in orbitale vetweefsels die tijdens decompressiechirurgie worden uitgesneden en de klinische activiteitsscore van de patiënten.17 op dezelfde manier lijkt TSHR meer aanwezig te zijn in pretibiële dermopathie dan in normale pretibiële huid.Een verband tussen adipogenese en tshr-expressie blijkt ook aanwezig te zijn in culturen van orbitale preadipocyt-fibroblasten die in vitro-differentiatie ondergaan., De niveaus van tshr mRNA, evenals leptin en adiponectin mRNA (die genen coderen uitsluitend door rijpe adipocytes worden uitgedrukt, hier als tellers van differentiatie worden gebruikt), zijn ongeveer tien keer hoger in culturen die rijpe adipocytes bevatten dan in ongedifferentieerde culturen.18,19 evenzo, wordt de uitdrukking van deze genen verhoogd in orbital vetweefselspecimens van gaan patiënten, vergeleken met normale weefselspecimens, en de significante positieve correlaties bestaan tussen mRNA niveaus die aan TSHR en die coderen leptin en adiponectin overeenstemmen.,20 samen genomen, stellen deze resultaten voor dat de adipogenese in de banen van patiënten met GO wordt verbeterd en dat de verhoogde tshr uitdrukking een gevolg van dit proces is.

Het enige diermodel van Graves disease waarbij oculaire veranderingen die wijzen op GO zijn gemeld, werd ontwikkeld door velen en medewerkers.Zij brachten in muizen T-cellen over van syngene dieren die waren geïmmuniseerd met een tshr-fusie-eiwit of gevaccineerd met tshr cDNA., Thyroïditis en anti-TSHR antilichamen werden gemeld bij deze dieren, maar hyperthyreoïdie kwam niet voor en schildklier-stimulerende auto-antilichamen werden niet geproduceerd, waardoor het nut van de studie als diermodel voor de ziekte van Graves beperkt werd. Nochtans, beschreven de auteurs weefseloedeem, dissociatie van spiervezels, minimale lymfocytic infiltratie, en de aanwezigheid van tshr immunoreactiviteit binnen de orbitale vetweefsels in de meerderheid van geïmmuniseerde dieren. Helaas, hoewel de histopathologische bevindingen veelbelovend leken, ontwikkelden zich geen van de karakteristieke klinische symptomen van GO bij de muizen., Van bijzonder belang is een recent artikel van deze auteurs waarin ze de geldigheid van de schildklier en oculaire veranderingen gemeld in hun vorige studie in twijfel trekken.Niettemin suggereert het gedeeltelijke succes van dit model dat overdracht van tshr-geprimeerde T-cellen potentieel kan hebben voor de inductie van oculaire ziekten en ondersteunt het concept dat TSHR een belangrijke orbitale autoantigen kan zijn.,recente studies van Pritchard en associates23 hebben aangetoond dat fibroblasten van patiënten met de ziekte van Graves worden geactiveerd door immunoglobulinen (IgG) van dezelfde donoren om moleculen te synthetiseren die de infiltratie van geactiveerde T-cellen in ontstekingsgebieden stimuleren. Dit proces wordt gemedieerd door de insuline – achtige groei factor 1 receptor (IGF-1R), wat suggereert dat patiënten met GO circulerende auto-antilichamen hebben gericht tegen deze receptor.,De IgG-gestimuleerde activering van deze receptor lijkt echter niet beperkt te zijn tot fibroblasten uit de orbit en pretibiële huid, omdat fibroblasten verkregen uit diverse plaatsen in deze graven patiënten zich op dezelfde manier gedroegen. Deze bevindingen suggereren dat IGF-1R een tweede autoantigen kan vertegenwoordigen bij de ziekte van Graves, met een belangrijke rol bij lymfocytenhandel., De relatief beperkte betrokkenheid van de orbitale en pretibiële huid bij de extrathyroïdale manifestaties van de ziekte van Graves kan gedeeltelijk worden verklaard door de bijzondere gevoeligheid van fibroblasten van deze plaatsen voor stimulatie door cytokines en andere immuunfactoren.

indien men de patiënten met Graves hyperthyreoïdie kon voorspellen bij wie zich significante oculaire complicaties zouden ontwikkelen, zouden deze patiënten een vroege behandeling kunnen krijgen met middelen die niet geschikt zijn voor patiënten met een lager risico., In de toekomst kunnen huidbiopsie-monsters van patiënten met de ziekte van Graves nuttige informatie bieden over de activiteit in de orbitale weefsels van patiënten. Echter, om deze voorspellende test te ontwikkelen, moeten kenmerken worden geïdentificeerd in deze weefsels of afgeleide celculturen die Graves patiënten die later ontwikkelen GO onderscheiden van degenen die dat niet doen. Verschillende in vitro responsen van huidfibroblasten van Graves-patiënten bleken in feite te verschillen van normaal, waaronder de uitwerking van immunomodulerende moleculen als reactie op behandeling met Graves IgG.,23 echter, geen functie beschreven tot op heden onderscheid subgroepen van Graves patiënten met of zonder GO. Dit ondersteunt het concept dat omgevingsfactoren of mechanische factoren, zoals weefseltrauma of orbitale vorm en volume, belangrijk kunnen zijn bij de ontwikkeling van oculaire ziekten.

Het advies om te stoppen met roken vormt het middelpunt van patiëntbegeleiding voor de preventie van GO. Huidige of voormalige rokers maken 64% van de Graves-patiënten met GO uit, 48% van de patiënten zonder openlijke GO en slechts 28% van de gezonde personen.,Bovendien wordt roken sterk geassocieerd met de ontwikkeling van ernstigere GO,26 met het falen van immunosuppressieve therapie,27 en met verergering van GO na behandeling met radioactief Jood voor thyrotoxicose. Deze effecten lijken geen verband te houden met gedragsveranderingen in verband met thyrotoxicose of met verschillen in leeftijd, geslacht of opleidingsachtergrond van rokers in vergelijking met niet-rokers.,26 hoewel de mechanismen die aan deze associatie ten grondslag liggen onduidelijk blijven, kunnen bijdragen tot effecten van orbitale hypoxie en het effect van vrije radicalen in tabaksrook op orbitale fibroblastproliferatie.Rokers hebben lagere niveaus van IL – 1-receptorantagonisten dan niet-rokers, wat het orbitale ziekteproces negatief kan beïnvloeden.29 Het is duidelijk dat de sterke associatie tussen roken en GO belangrijke aanwijzingen bevat voor de pathogenese van deze aandoening.,

het gebruik van profylactische corticosteroïden gelijktijdig met radioactief Jood therapie voor Graves hyperthyreoïdie is ook gemeld om de progressie van GO te voorkomen bij patiënten met een reeds bestaande oogziekte.10 de theoretische onderbouwing van dit concept is dat de vernietiging van schildklierweefsel door radioactief Jood kan resulteren in de afgifte van TSHR, die de immuunrespons tegen dit antigeen op orbitale cellen kan versterken. Het is inderdaad aangetoond dat de spiegels van tshr-gerichte auto-antilichamen in de bloedsomloop onmiddellijk na behandeling met radioactief Jood toenemen.,Bartalena en associates10 vergeleken oogveranderingen bij patiënten met hyperthyroïd die willekeurig radioactief Jood, methimazol alleen of zowel radioactief Jood als gelijktijdig profylactisch prednison kregen toegewezen. Deze onderzoekers vonden dat de oogziekte binnen zes maanden in 15% van de patiënten verergerde die radioactief Jood therapie, in 2,7% van de patiënten die slechts antithyroid drugs ontvangen, en in geen van de patiënten die zowel radioactief Jood als prednison ontvangen. Van de patiënten bij wie de oogstatus verslechterde na behandeling met radioactief Jood, had 74% reeds bestaande GO en de meerderheid was roker., Hoewel de veranderingen in het oog grotendeels mild waren en in 65% van de gevallen binnen twee tot drie maanden terugkeerden naar de uitgangswaarde, hadden acht patiënten (5%) in de radioactief joodgroep aanvullende therapie nodig voor oculaire aandoeningen. De auteurs concludeerden dat elke verslechtering van GO na behandeling met radioactief Jood kan worden voorkomen door gelijktijdige behandeling met corticosteroïden en dat dit moet worden overwogen bij patiënten met reeds bestaande GO, vooral als zij rokers zijn.

verschillende nieuwe benaderingen voor de behandeling van GO volgen logisch uit het huidige begrip van pathogenese (Figuur 4)., Studies van verschillende laboratoria onderstrepen de pathogene rol van zowel TH-1–type als macrofaag-afgeleide cytokines in de vroege pathogenese van de ziekte.31 daarom zouden monoclonal antilichamen die proinflammatory cytokines en chemokines richten bijzondere belofte kunnen houden. Specifiek zijn biologische middelen die tumornecrosefactor (TNF)-α (infliximab, adalimumab of etanercept) of IL-1-receptor (anakinra) blokkeren, aantrekkelijke theoretische keuzes., Deze agenten zijn effectief in reumatoïde artritis en de ziekte van Crohn therapie, en zij worden onderzocht voor de behandeling van dergelijke diverse voorwaarden zoals uveïtis, sarcoïdose, interstitiële longziekte, graft-vs-host ziekte, en Sjögren syndroom. Nochtans, hoewel deze drugs de behandeling van verscheidene immune-gemedieerde ontstekingsziekten hebben veranderd, is er groeiend bewijs dat TNF remming met ernstige bijwerkingen wordt geassocieerd. Bijzonder zorgwekkend zijn verscheidene gevallen van ernstige infecties, waaronder de reactivering van Mycobacterium tuberculosis.,Daarnaast zijn lymfoom, demyeliniserende aandoeningen, hepatotoxiciteit, aplastische anemie en een lupus-achtig syndroom beschreven in samenhang met TNF-α-antagonisten. In de toekomst kan de toepassing van kennis met betrekking tot genetische variabiliteit en TNF/TNF–receptorpolymorfismen helpen om anti-TNF-α-therapie te richten op patiënten die er het meest baat bij hebben en die er het minst last van hebben.,

groeiend bewijs voor de deelname van autoantilichamen gericht tegen TSHR en IGF-1R in GO11,24 suggereert dat het blokkeren van vroege fasen van B-cel rijping met CD20 ligatie nuttig zou kunnen zijn. Een momenteel beschikbaar biologisch middel dat in dit verband kan worden onderzocht, is het anti–B-celmiddel rituximab. Deze agent, wijd gebruikt in de behandeling van non-Hodgkin lymfoom, is een chimeric murine/menselijk monoclonal antilichaam dat tegen het CD20 antigeen wordt geleid dat op de oppervlakte van normale en kwaadaardige lymfocyten van B wordt gevonden., Er wordt aangenomen dat het werkt door inductie van B-cel apoptose en complementgemedieerde en antilichaam-afhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit. In een recent onderzoek met rituximab plus cyclofosfamide met of zonder prednisolon voor behandelingsresistente, erosieve reumatoïde artritis werd de combinatie van rituximab en cyclofosfamide goed verdragen en optimaal effectief.33 andere verbindingen die promise bevatten omvatten costimulatie inhibitors, zoals CTLA4-Ig of alefacept, die het “tweede signaal” blokkeren dat nodig is voor T-cel activering.,Door zich te richten op deze vroege stap in de immuunrespons, hebben deze middelen het theoretische voordeel om zowel de productie van auto-antilichamen als de secretie van ontstekingscytokines te blokkeren.

farmacologische middelen die de IGF-1-binding aan de receptor blokkeren of die de IGF-1R-activering als doel hebben, kunnen in aanmerking komen voor GO-therapie omdat zij de effecten van circulerende IGF-1-receptorautoantilichamen op orbitale cellen kunnen blokkeren.23 Deze drugs zijn in actieve ontwikkeling omdat IGF carcinogenese kan bevorderen., Zij omvatten anti-IGF-1R antilichamen, small-molecule inhibitors van IGF-1R tyrosinekinase, en fragmenten van antisense RNA. Andere verwante benaderingen om therapie te gaan zouden het richten van vroege fasen van adipogenesis in orbitale preadipocytes kunnen omvatten. Als de differentiatie van orbitale preadipocyten zou kunnen worden geblokkeerd, ziekte manifestaties als gevolg van verhoogd vetweefsel volume binnen de baan zou kunnen worden voorkomen.,20 PPAR-γ ligation is belangrijk in de initiatie van adipogenesis, en PPAR-γ agonisten zijn getoond om zowel adipogenesis als tshr uitdrukking in gekweekte orbitale preadiopocytes te bevorderen.19 daarom, agenten die zouden kunnen worden ontwikkeld om specifiek te blokkeren PPAR-γ afbinding zou therapeutische belofte voor gaan houden. Van gerelateerd belang is een verslag van een patiënt met GO bij wie een verhoogde proptosis ontstond na behandeling van diabetes mellitus type 2 met de PPAR-γ agonist rosiglitazon.,Dergelijke thiazolidinedione geneesmiddelen die weefsels sensibiliseren voor insuline door betrokkenheid van de PPAR-γ receptor kunnen dus relatief gecontra-indiceerd zijn bij patiënten met GO.

nuttige informatie over de werkzaamheid van een geneesmiddel (of combinaties van therapeutische middelen) bij de behandeling of preventie van GO kan alleen worden verkregen door middel van prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde studies. Dergelijke proeven zullen waarschijnlijk groot en multicentrisch moeten zijn als preventie van GO een eindpunt is, en ze moeten worden ontworpen om specifieke therapeutische voordelen met betrekking tot bijwerkingen en kosten vast te stellen., Even belangrijk is de verdere studie van GO pathogenese en het immuunsysteem dysregulatie initiëren van de orbitale ziekte proces. Op basis van deze informatie zullen nieuwe benaderingen voor voorspelling, preventie of behandeling van GO worden ontwikkeld. De belofte van fundamenteel wetenschappelijk onderzoek is dat de huidige behandelingsstrategieën met chirurgie en immunosuppressieve medicijnen met ernstige bijwerkingen overbodig zullen worden.