We kunnen eindelijk weten wat de oorzaak van Alzheimer is – en hoe het te stoppen

door Debora Mackenzie

Jessica Wilson/Science Photo Library

na decennia van teleurstelling kunnen we een nieuwe voorsprong hebben in de strijd tegen de ziekte van Alzheimer., Overtuigend bewijs dat de aandoening wordt veroorzaakt door een bacterie die betrokken is bij tandvleesaandoeningen kan een game-changer blijken in het aanpakken van een van de grootste mysteries van de geneeskunde, en leiden tot effectieve behandelingen of zelfs een vaccin.

aangezien populaties ouder zijn geworden, is dementie omhooggeschoten om wereldwijd de op vijf na grootste doodsoorzaak te worden. De ziekte van Alzheimer maakt ongeveer 70 procent van deze gevallen uit (zie “Wat is de ziekte van Alzheimer”), maar we weten niet wat de oorzaak is., De aandoening, die resulteert in progressief verlies van geheugen en cognitieve functie, meestal meer dan een decennium of zo, is verwoestend zowel voor degenen die het hebben en hun dierbaren.

de aandoening gaat vaak gepaard met de accumulatie van twee soorten eiwitten – amyloïd en tau – in de hersenen. Aangezien deze onder de vroegste fysieke tekens van de ziekte zijn, is de belangrijke hypothese sinds 1984 geweest dat de voorwaarde door de gebrekkige controle van deze proteã nen, vooral amyloid wordt veroorzaakt, die om grote, kleverige plaques in de hersenen accumuleert te vormen.,

het grootste deel van het onderzoek naar het begrip en de behandeling van Alzheimer is gericht op deze “amyloïde hypothese”. Enorme sommen geld zijn geïnvesteerd in experimenten met muizen die genetisch gemodificeerd zijn om amyloïd te produceren, en in de ontwikkeling van geneesmiddelen die amyloïdproteã nen blokkeren of vernietigen, of soms degradeerde kluwen van tau.

Het is duidelijk geworden dat deze aanpak niet werkt. Alleen al in 2018 besteedden de Amerikaanse National Institutes of Health 1,9 miljard dollar aan onderzoek naar Alzheimer., Maar volgens een recente studie, het falen van de ontwikkeling van geneesmiddelen voor Alzheimer is 99 procent.

sommigen beginnen de amyloïdhypothese in twijfel te trekken. Het gebrek aan resultaten is verergerd door de ontdekking dat mensen – waaronder sommige in hun jaren ‘ 90 met uitzonderlijke herinneringen – kunnen hebben hersenen plaques en klitten zonder dementie. In een overzicht van het onderzoek tot nu toe vorig jaar, Bryce Visser aan de University of Technology Sydney, Australië, concludeerde dat er niet voldoende gegevens om te suggereren dat “amyloïde heeft een centrale of unieke rol in de ziekte van Alzheimer”.,”de bacteriën in de hersenen zijn niet het resultaat van Alzheimer, maar ze zouden de oorzaak kunnen zijn”in 2016 ontdekten onderzoekers dat amyloïd lijkt te functioneren als een kleverige afweer tegen bacteriën. Ze ontdekten dat het eiwit kan fungeren als een antimicrobiële verbinding die bacteriën doodt.toen ze bacteriën injecteerden in de hersenen van muizen die gemaakt zijn om Alzheimer-eiwitten te maken, ontwikkelden plaques zich ‘ s nachts rond bacteriële cellen.,begeleid Richard Dawkins rond Hawaii: zeilen op een New Scientist Discovery Tour

op dat moment zei het team dat het nog steeds geloofde dat amyloïd zelf de hersenbeschadiging van Alzheimer veroorzaakte, niet van bacteriën. Maar een golf van latere studies hebben gekeken naar microben. Bacteriën zijn gevonden in de hersenen van mensen die Alzheimer hadden toen ze nog leefden. Maar het is niet duidelijk of de bacterie de ziekte veroorzaakte of gewoon in staat waren om door Alzheimer beschadigde hersenen binnen te komen.,meerdere teams hebben onderzoek gedaan naar Porphyromonas gingivalis, de belangrijkste bacterie die betrokken is bij tandvleesaandoeningen, een bekende risicofactor voor de ziekte van Alzheimer. tot nu toe hebben teams ontdekt dat P. gingivalis hersengebieden binnendringt en ontbrandt die door Alzheimer zijn aangetast; dat tandvleesinfecties symptomen kunnen verergeren bij muizen die genetisch zijn ontworpen om Alzheimer te hebben; en dat het Alzheimer-achtige hersenontsteking, neurale schade en amyloïde plaques kan veroorzaken bij gezonde muizen.,

een geheel nieuwe hypothese

“wanneer wetenschap convergeert vanuit meerdere onafhankelijke laboratoria zoals deze, is het zeer overtuigend”, zegt Casey Lynch van Cortexyme, een farmaceutisch bedrijf in San Francisco.onderzoekers van Cortexyme en verschillende universiteiten hebben gemeld dat zij de twee toxische enzymen die P. gingivalis gebruikt om zich te voeden met menselijk weefsel hebben gevonden in 99 en 96% van de 54 menselijke Alzheimer-hersenmonsters van de hippocampus-een hersengebied dat belangrijk is voor het geheugen (wetenschappelijke vooruitgang, doi.org/gftvdt)., Deze eiwitafbrekende enzymen worden genoemd gingipains, en zij werden gevonden in hogere niveaus in hersenenweefsel dat ook meer Tau fragmenten en dus meer cognitieve daling had.het team vond ook genetisch materiaal van P. gingivalis in de hersenschors – een gebied dat betrokken is bij conceptueel denken – in alle drie de hersenen van Alzheimer waar ze naar zochten.

“Dit is het eerste rapport dat P. gingivalis DNA in de menselijke hersenen laat zien, en de geassocieerde gingipains co-lokaliseren met plaques,” zegt Sim Singhrao aan de Universiteit van Central Lancashire, Verenigd Koninkrijk, die niet betrokken was bij de studie., Haar team heeft eerder ontdekt dat P. gingivalis actief binnendringt in de hersenen van muizen met tandvleesinfecties.toen Lynch en haar collega ‘ s naar hersenmonsters van mensen zonder Alzheimer keken, zagen ze dat sommige P. gingivalis en eiwitophopingen hadden, maar op lage niveaus. We weten al dat amyloïd en tau zich 10 of 20 jaar in de hersenen kunnen ophopen voordat de symptomen van Alzheimer beginnen. Dit, zegt het team, laat zien dat P. gingivalis niet in de hersenen komt als gevolg van Alzheimer – maar de oorzaak zou kunnen zijn.,

A. Dowsett, Volksgezondheid Engeland/Science Photo Library

Wanneer het team gaf P. gingivalis gom ziekte bij muizen leidde tot de hersenen infectie, amyloïd productie, klitten van tau-eiwit en neurale schade in de regio ‘ s en de zenuwen die normaal worden beïnvloed door de ziekte van Alzheimer. Dit suggereert een causaal verband, zegt Lynch.

zij voegt daaraan toe dat P., gingivalis voldoet aan een bijgewerkte reeks criteria voor het toekennen van een ziekte aan een bepaald pathogeen. Deze voorwaarden worden Koch ‘ s postulaten genoemd, naar Robert Koch, een grondlegger van de kiemtheorie van de ziekte.”the study does address most of Koch’ s postulates, ” says Robert Genco of the University at Buffalo, New York. “Toekomstige studies moeten bij mensen zijn om overtuigend te zijn.”

we weten niet hoe P. gingivalis in de hersenen komt, maar er zijn plausibele routes die het zou kunnen nemen., Uw mond normaal gastheren een diverse en relatief stabiele gemeenschap van bacteriën, maar wanneer tandplak bouwt onder de rand van uw tandvlees, kan het ontstoken zakken waarin P. gingivalis kan gedijen en vrijgeven toxines vormen.

deze ontsteking kan leiden tot chronische parodontitis en tandverlies, en sommige studies hebben aangetoond dat mensen met minder tanden meer kans hebben op dementie. De ontsteking en toxines veroorzaakt door P., gingivalis beschadigen het slijmvlies van uw mond, wat het mogelijk kan maken dat orale bacteriën in de bloedbaan en vervolgens andere organen komen. Zelfs als je geen tandvleesaandoeningen hebt, kan tijdelijke schade aan je mondwand door eten of tandenpoetsen mondbacteriën in je bloed laten, zegt Lynch.

De bloed-hersenbarrière dient uw hersenen te beschermen tegen microben, maar P. gingivalis kan witte bloedcellen en de cellen in de bloedvaten binnendringen, dus kan deze op die manier oversteken. Het kan ook hersenzenuwen dichtbij de mond binnenvallen, dan van cel aan cel naar de hersenen over een periode van jaren uitgespreid.,

“Dit is de reden waarom jaren van inspanningen om Alzheimer te behandelen weinig resultaten hebben gezien”

over hoe P. gingivalis dementie zou kunnen veroorzaken nadat het in de hersenen arriveert, zijn er twee duidelijke mogelijkheden. Het kan leiden tot de afgifte van amyloid, de methode van de hersenen om te proberen om de infectie te beheersen, en dit kan dan doden neuronen.

of P. gingivalis kan de hersenen rechtstreeks beschadigen. We weten al dat Alzheimer gepaard gaat met ontstekingen, een overmatige immuunrespons die uiteindelijk neuronen doodt in plaats van ze te beschermen. P., van gingivalis is bekend dat het ontstekingen in tandvleesweefsel veroorzaakt, en het kan dit ook in de hersenen doen.in reactie op de nieuwe bevindingen zei David Reynolds van de Alzheimer ‘ s UK liefdadigheidsinstelling dat hij twijfelachtig is dat P. gingivalis Alzheimer veroorzaakt, vanwege het bewijs dat aantoont dat iemands genen een cruciale rol spelen bij de ziekte. “Sterk genetisch bewijs geeft aan dat andere factoren dan bacteriële infecties centraal staan bij de ontwikkeling van Alzheimer, dus deze nieuwe bevindingen moeten worden genomen in de context van dit bestaande onderzoek,” zei hij in een verklaring.,

maar een bacteriële hypothese voor Alzheimer is niet in strijd met genetisch bewijs. De neiging van het menselijk lichaam voor ontsteking kan variëren afhankelijk van genetische variaties die ons immuunsysteem beïnvloeden, en dit kan invloed hebben op hoeveel schade P. gingivalis induceert in een hersenen.

de grootste genetische risicofactor voor Alzheimer is een variant van het gen die het APOE-immuuneiwit maakt. Vorig jaar, een team in Zweden ontdekte dat de gingipains vrijgegeven door P., gingivalis breken de APOE eiwit in fragmenten, splitsen het op de plaats van een bepaald aminozuur in het eiwit, en dat deze fragmenten zenuwen kunnen schaden. De ApoE4 variant van dit eiwit bevat meer van dit aminozuur, wat suggereert dat de reden dat mensen die deze variant maken op een hoger risico zijn om Alzheimer te ontwikkelen kan zijn omdat schadelijke niveaus van ApoE eiwitfragmenten sneller opbouwen in hun hersenen dan in die van andere mensen.

hoop op behandelingen

De snelheid waarmee schade zich ophoopt is een belangrijke factor in de ziekte. Hoewel veel mensen Haven P., gingivalis in hun mond, slechts sommige ontwikkelen Alzheimer. omdat het tientallen jaren kan zijn voordat de symptomen van Alzheimer verschijnen, of een persoon ontwikkelt de voorwaarde kan komen neer op hoeveel schade optreedt voordat ze sterven aan andere oorzaken.”Alzheimer slaat mensen aan die snel genoeg tandvlees en hersenbeschadiging ophopen om symptomen te ontwikkelen tijdens hun leven,” zegt Lynch. Ze zegt dat de bevindingen van haar team een “universele hypothese van pathogenese” zijn, die de oorzaken van de ziekte van Alzheimer volledig verklaart.maar Visser waarschuwt dat Alzheimer een complexe ziekte is., “Het is onwaarschijnlijk dat het antwoord one-cause-fits-all is. We moeten de ogen openhouden.”

echter, de nieuwe studie is “zeer spannend”, zegt hij. “Alzheimer komt zo vaak voor bij mensen op gevorderde leeftijd dat ik denk dat het alleen een intrinsieke eigenschap van de hersenen kan zijn, of een infectie.”

als deze nieuwe hypothese van Alzheimer wordt bevestigd, is het goede nieuws dat het kan leiden tot effectieve behandelingen voor de aandoening., Hoewel er genoeg is dat u kunt doen om uw risico op tandvleesaandoeningen te verminderen, hoopt de Cortexyme dat het Alzheimer kan stoppen of zelfs kan omkeren met behulp van moleculen die het heeft ontwikkeld die gingipains blokkeren. De firma vond dat het geven van sommige van deze aan muizen met P. gingivalis besmettingen herseneninfectie verminderde, amyloidproductie stopte, hersenenontsteking verlaagde en zelfs beschadigde neuronen redde. “Dit biedt hoop op het behandelen of voorkomen van de ziekte van Alzheimer op een dag,” zegt Singhrao.,

Cortexyme meldde vorig jaar dat de beste van zijn gingipain-blokkers de eerste veiligheidstests bij mensen hadden doorstaan en in de hersenen terecht kwamen. Het leek ook symptomen bij deelnemers met Alzheimer te verbeteren. het bedrijf zal later dit jaar een grotere Proef starten.

het bedrijf is ook van plan het geneesmiddel te testen tegen tandvleesaandoeningen zelf. Inspanningen om te vechten die hebben geleid tot een team in Melbourne om een vaccin te ontwikkelen voor P. gingivalis die tests begonnen in 2018., Een vaccin voor tandvleesaandoeningen zou welkom zijn – en als het ook Alzheimer tegenhoudt, zou de impact enorm kunnen zijn.

het is nog vroeg voor deze nieuwe hypothese, en als het nastreven van amyloid-busting drugs in de afgelopen decennia ons iets heeft geleerd, zegt Visser, dan is het wel dat een complexe ziekte geen eenvoudig mechanisme heeft. Zelfs als P. gingivalis wordt bevestigd als een oorzaak van Alzheimer, weten we nog niet of het zal blijken te zijn de enige oorzaak of een van de verschillende factoren die bijdragen aan de ziekte.,”This paper is very important,” zegt George Perry van de Universiteit van Texas in San Antonio. “De opvatting dat pathogenen een van de verschillende paden die leiden tot de ziekte van Alzheimer kan zijn past bij mijn huidige gedachten van amyloid en tau zijn kritische reactie van de hersenen op letsel, in plaats van de initiatiefnemers.”

dat, zegt hij, is de reden waarom jaren van inspanningen om Alzheimer te behandelen door het verwijderen van deze eiwitten hebben weinig resultaten gezien: het zijn symptomen van de ziekte, niet de oorzaak. “Dit is een ander keerpunt in het begrijpen dat infecties en ontstekingen de kern van de ziekte van Alzheimer kunnen zijn.,”