Zeer agressieve ongedifferentieerde kleine ronde blauwe cel tumor van de voet, met unieke SMARCA1, KAT6A en NAV3 mutaties

ABSTRACTE

Maligniteiten histologisch gekenmerkt door een hoge graad eentonig kleine ronde blauwe cellen (SRBCs) behoren tot een heterogene groep van tumoren vaak aangeduid als Ewing familie van tumoren., De meest voorkomende moleculaire bevestiging van deze neoplasmata is door fusies tussen EWSR1 gen op chromosoom 22 en de ETS familie van transcriptiefactoren, met inbegrip van FLI1 gen (11q24) en ERG (21q22), die betrokken zijn bij de ontwikkeling van verschillende weefsels en kanker progressie. In dit artikel presenteren we een geval van zeer agressieve EXTRASKELETALE SRBC tumor in de voet van een 24-jarige man met enige moleculaire bevindingen van mutaties in KAT6A, NAV3 en SMARCA1 genen met hoge expressie van weke weefselmarkers (COL1A1, COL1A2, COL3A1) en MYC mRNA., Voor zover wij weten, is dit unieke mutatiepatroon niet eerder beschreven in Srbc ‘ s.

introductie

maligne neoplasmata met hooggradige monotone kleine ronde cellen, oorspronkelijk beschreven in 1921 als ‘rondcelsarcoom’ van onbekende oorsprong , komen meestal voor als primaire tumoren van lange tubulaire botten bij kinderen en adolescenten, maar kunnen ook extraskeletaal zijn. Histologisch gelijkaardige neoplasmata met divergente genuitdrukkingspatronen worden vaak bedoeld als Ewing-als familie van tumors., Deze tumors worden vaak geassocieerd met sommige kenmerkende immunohistochemische, genetische en moleculaire tellers.

chromosomale translocatiegerelateerde genetische fusies tussen EWSR1 op chromosoom 22 en het FLI1-gen op chromosoom 11 en andere genen die coderen voor de ETS-familie van transcriptiefactor (EWS-ETS) worden beschouwd als een genetisch kenmerk van humaan Ewing-sarcoom . Bovendien is de epigenetische status van genen die reageren op transcriptionele Regulatie door EWS-ETS belangrijk voor de ontwikkeling van Ewing sarcoom en zijn fenotypische manifestatie ., In een retrospectieve studie van een groot cohort van niet-geclassificeerde sarcomen met een ronde celcomponent, werd aangetoond dat 10% ‘CIC-DUX4’ of ‘BCOR-CCNB3’ fusies of andere ‘CIC’ herschikkingen herbergt . Ongedifferentieerde kleincellige sarcomen zonder deze moleculaire en genetische tellers, zoals in dit gevalrapport, zijn ook aangeduid als ‘Ewing-achtige tumoren’.

casus REPORT

een 27-jarige man had een geschiedenis van 3 maanden van ‘eelt’ in zijn linkervoet, die in de loop van de tijd in omvang was toegenomen en de laatste paar dagen meer rood, fijn teder en pijnlijk werd. De laesie, 1.,5 cm in diameter, betrokken de plantaire oppervlak van zijn voorvoet, waar het werd geassocieerd met pijn beschreven als scherp, toenemende intensiteit door druk tijdens het lopen. De pijn nam af met rust, maar was gevoelig, gezwollen, warm en rood. De patiënt klaagde over koorts en rillingen terwijl hij thuis was.

bij lichamelijk onderzoek waren de enige significante bevindingen morbide obesitas en een ‘kleine rode gevoelige laesie ‘ die lijkt op een’ abces of vochtophoping aan de onderkant van zijn voet ‘ (Fig. 1). Röntgenfoto van de voet van de patiënt werd geïnterpreteerd als ‘ zwelling van zachte weefsels ‘(Fig. 2). De patiënt werd behandeld met antibiotica voor de eerste indruk van cellulitis en sepsis.

chirurgisch consult toonde een diep ulcererende cavitaire-achtige massa met gelatineuze inhoud. De uitgesneden massa, bedekt met een ellips van de huid, was 5,0 cm × 3,5 cm × 3,5 cm. Op section was de massa 2.,5 cm in diameter, bleke tan-wit met rood-bruine gebieden van verkleuring. Intraoperatieve touch voorbereiding van de lesional cut oppervlak was verdacht voor kleine ronde blauwe cel (SRBC) tumor (Fig. 3). Microscopische secties van de laesie bestonden voornamelijk uit bladen van slecht gedifferentieerde maligne neoplastische cellen met matig pleomorfe vesiculaire kernen, weinig duidelijk cytoplasma en overvloedige mitotische activiteit (Fig. 4). Het neoplasma strekte zich uit tot de geïnkte chirurgische marges van resectie.,

next-generation sequencing (NGS) testen van de tumor was negatief voor expressie van fusierna of mutaties met het EWSR1-gen. Daaropvolgende uitgebreide NGS moleculaire genetica testen van 1400 genen, waren negatief voor translocaties die leiden tot de expressie van fusie-RNA, er was geen bewijs van een fusie-RNA. Exons van 1385 kankergenen werden gesequenced in Neo-Genomics laboratoria (La Jolla, CA) en omvatten 507 genen betrokken bij fusies en meer dan 850 genen ofwel gemuteerd of gedereguleerd in kanker., Bovendien werden 160 bp van de 5′ en 3 ‘ onvertaalde gebieden van elk gericht gen opgenomen in dit testen.

Als een algemeen overzicht van de beschikbare data en het testen van deze neoplasma, de volgende resultaten werden opgemerkt: (i) negatief voor specifieke chromosomale translocaties; (ii) geen bewijs van een fusie waarbij mRNA CIC, Dux4, BCOR of elk van de geteste 1400 oncogenen; (iii) negatief voor SYT genen door fluorescentie in situ hybridisatie, (iv) een hoge expressie van het zachte weefsel markers (COL1A1, COL1A2, COL3A1) evenals MYC-mRNA en (v) positief voor mutaties in KAT6A, NAV3 en SMARCA1 genen., Details van de KAT6A, NAV3 en SMARCA1 zijn als volgt:

ongeveer 2 maanden na chirurgische excisie van de tumor vertoonde de patiënt een significant vergrote en pijnlijke recidief van de massa (Fig. 5). Herhaal X-stralen van de voet toonde ‘interval Grote zachte weefsel massa’ (Fig. 6). Nucleaire driefasige botscan was ‘verdacht voor osteomyelitis of betrokkenheid van de tumor van het bot’.,

als vervolgbehandeling onderging de patiënt een amputatie boven de knie van de linker onderste ledematen en werd vervolgens longmetastasen gevonden binnen 1 jaar na de eerste diagnose.

discussie

in dit geval van een ongedifferentieerde SRBC-tumor waren de enige mutaties die in de tumor werden geïdentificeerd frame shift-varianten van SMARCA1, KAT6A en NAV3. Alle andere tests, waaronder het testen op een fusie-RNA, 1400 oncogenen met een NGS Ewing sarcoom fusieprofiel, waren negatief., Hoewel afwijkende uitdrukkingen van deze frame shift varianten zijn beschreven in een verscheidenheid van tumoren , zijn ze niet, voor onze kennis, eerder beschreven als de enige moleculaire/genetische bevindingen in een ongedifferentieerde SRBC tumor, vooral met betrekking tot de voet. De snel progressieve loop van dit geval, mogelijk gedeeltelijk of volledig toegeschreven aan de hoge expressie van weke weefselmarkers (COL1A1, COL1A2, COL3A1) evenals MYC mRNA, is indicatief voor de zeer agressieve aard van deze tumor., Het aanvullende testen met mogelijke retrospectieve moleculaire en mutationele studies van dergelijke srbc-tumors zijn nodig voor verduidelijking en begrip van hun gevarieerde pathogenese en classificatie.

belangenconflict

geen aangegeven.