Zonegran

waarschuwingen

potentieel fatale reacties op sulfonamiden: dodelijke afloop is opgetreden, hoewel zelden, als gevolg van ernstige reacties op sulfonamiden (zonisamide is een sulfonamide) waaronder Stevens – Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, fulminante hepatische necrose, agranulocytose, aplastische anemie en andere bloeddyscrasieën. Dergelijke reacties kunnen optreden wanneer een sulfonamide opnieuw wordt toegediend, ongeacht de toedieningsweg., Als er tekenen van overgevoeligheid of andere ernstige reacties optreden, stop dan onmiddellijk met zonisamide. Specifieke ervaring met een bijwerking van het sulfonamidetype op zonisamide wordt hieronder beschreven.

ernstige huidreacties

men dient te overwegen om met ZONEGRAN te stoppen bij patiënten die een anderszins onverklaarde huiduitslag ontwikkelen. Als het geneesmiddel niet wordt gestaakt, moeten patiënten regelmatig worden geobserveerd. Zeven sterfgevallen als gevolg van ernstige huiduitslag werden gemeld in de eerste 11 jaar van het op de markt brengen in Japan. Alle patiënten kregen naast zonisamide ook andere geneesmiddelen., In postmarketingervaring uit Japan zijn in totaal 49 gevallen van SJS of tien gemeld, een meldingspercentage van 46 per miljoen patiëntjaren blootstelling. Hoewel dit percentage hoger is dan de achtergrond, is het waarschijnlijk een onderschatting van de werkelijke incidentie vanwege onderrapportage. Er waren geen bevestigde gevallen van SJS of TEN in de Amerikaanse, Europese of Japanse ontwikkelingsprogramma ‘ s.

in de Amerikaanse en Europese gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken staakten 6 van de 269 (2,2%) patiënten met zonisamide de behandeling vanwege rash in vergelijking met geen enkele met placebo., In alle onderzoeken tijdens de Amerikaanse en Europese ontwikkeling werd huiduitslag die leidde tot stopzetting van zonisamide gemeld bij 1,4% van de patiënten (12,0 voorvallen per 1000 patiëntjaren blootstelling). Tijdens de Japanse ontwikkeling werd bij 2,0% van de patiënten ernstige huiduitslag of huiduitslag gemeld die leidde tot stopzetting van het onderzoeksmedicijn (27,8 voorvallen per 1000 patiëntjaren). Huiduitslag trad gewoonlijk in het begin van de behandeling op, waarbij 85% binnen 16 weken werd gemeld in de Amerikaanse en Europese studies en 90% binnen twee weken in de Japanse studies. Er was geen duidelijk verband tussen dosis en het optreden van huiduitslag.,

ernstige hematologische voorvallen

twee bevestigde gevallen van aplastische anemie en één bevestigd geval van agranulocytose werden gemeld in de eerste 11 jaar van het op de markt brengen in Japan, percentages hoger dan algemeen aanvaarde achtergrondpercentages. Er waren geen gevallen van aplastische bloedarmoede en twee bevestigde gevallen van agranulocytose in de V. S., Europese, of Japanse ontwikkelingsprogramma ‘ s. Er is onvoldoende informatie om het eventuele verband tussen dosis en duur van de behandeling en deze voorvallen te beoordelen.,

Geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)/Multi-orgaan overgevoeligheid

Geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), ook bekend als multi-orgaan overgevoeligheid, is opgetreden met ZONEGRAN. Sommige van deze voorvallen waren fataal of levensbedreigend. DRESS vertoont meestal, maar niet uitsluitend, koorts, huiduitslag, lymfadenopathie en/of zwelling van het gezicht, in samenhang met andere orgaansystemen, zoals hepatitis, nefritis, hematologische afwijkingen, myocarditis of myositis, soms gelijkend op een acute virale infectie., Eosinofilie is vaak aanwezig. Deze wanorde is veranderlijk in zijn uitdrukking, en andere orgaansystemen die hier niet worden genoteerd kunnen worden betrokken. Het is belangrijk op te merken dat vroege manifestaties van overgevoeligheid (bijv. koorts, lymfadenopathie) aanwezig kunnen zijn, hoewel huiduitslag niet duidelijk is. Indien dergelijke tekenen of symptomen aanwezig zijn, dient de patiënt onmiddellijk geëvalueerd te worden. De behandeling met ZONEGRAN dient te worden gestaakt als geen andere etiologie voor de tekenen of symptomen kan worden vastgesteld.,

Oligohidrose en hyperthermie bij pediatrische patiënten

Oligohidrose, soms resulterend in een hitteberoerte en ziekenhuisopname, wordt gezien in samenhang met zonisamide bij pediatrische patiënten.

tijdens het pre-approval ontwikkelingsprogramma in Japan werd één geval van oligohidrose gemeld bij 403 pediatrische patiënten, een incidentie van 1 geval per 285 patiëntjaren blootstelling. Hoewel er geen gevallen werden gemeld in de Amerikaanse of Europese ontwikkelingsprogramma ‘ s, namen minder dan 100 pediatrische patiënten deel aan deze onderzoeken.,

in de eerste 11 jaar van het op de markt brengen in Japan werden 38 gevallen gemeld, een geschat meldingspercentage van ongeveer 1 geval per 10.000 patiëntjaren blootstelling. In het eerste jaar van het op de markt brengen in de VS werden 2 gevallen gemeld, een geschat meldingspercentage van ongeveer 12 gevallen per 10.000 patiëntjaren blootstelling. Deze percentages zijn onderschattingen van de werkelijke incidentie als gevolg van onderrapportage. Er is ook een rapport van hitteberoerte bij een 18-jarige patiënt in de VS.

verminderde transpiratie en een verhoging van de lichaamstemperatuur boven normaal karakteriseerde deze gevallen., Veel gevallen werden gemeld na blootstelling aan verhoogde omgevingstemperaturen. Hitteberoerte, die ziekenhuisopname vereist, werd in sommige gevallen gediagnosticeerd. Er zijn geen doden gemeld.

pediatrische patiënten lijken een verhoogd risico te hebben op zonisamide-geassocieerde oligohidrose en hyperthermie. Patiënten, met name pediatrische patiënten, die met ZONEGRAN worden behandeld, moeten nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen van verminderde transpiratie en verhoogde lichaamstemperatuur, vooral bij warm of warm weer., Voorzichtigheid is geboden wanneer zonisamide wordt voorgeschreven met andere geneesmiddelen die patiënten predisponeren voor warmtegerelateerde aandoeningen; deze geneesmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, koolzuuranhydraseremmers en geneesmiddelen met anticholinerge activiteit.

de arts dient zich ervan bewust te zijn dat de veiligheid en werkzaamheid van zonisamide bij pediatrische patiënten niet zijn vastgesteld en dat zonisamide niet is goedgekeurd voor gebruik bij pediatrische patiënten.,

Acute myopie en secundair gesloten kamerhoekglaucoom

Acute myopie en secundair gesloten kamerhoekglaucoom zijn gemeld bij patiënten die ZONEGRAN kregen. Verhoogde intraoculaire druk kan leiden tot ernstige gevolgen, waaronder permanent verlies van het gezichtsvermogen, indien onbehandeld.

symptomen in gemelde gevallen waren onder meer een acuut begin van verminderde gezichtsscherpte en/of oculaire pijn. Oogheelkundige bevindingen kunnen omvatten bijziendheid, voorste oogkamer ondiepe, oculaire hyperemie (roodheid), en verhoogde intraoculaire druk. Mydriasis kan al dan niet aanwezig zijn., Dit syndroom kan gepaard gaan met ciliochoroïdale effusie resulterend in anterieure verplaatsing van de lens en de iris, met secundair glaucoom van de gesloten hoek. Symptomen treden meestal op binnen een maand na het starten van de behandeling met ZONEGRAN.

in tegenstelling tot primair nauwekamerhoekglaucoom, dat zelden voorkomt onder de 40 jaar, is secundair geslotenkamerhoekglaucoom geassocieerd met ZONEGRAN gemeld bij zowel pediatrische patiënten als volwassenen. De primaire behandeling om de symptomen om te keren is het zo snel mogelijk stoppen met ZONEGRAN, volgens het oordeel van de behandelend arts., Andere therapeutische maatregelen, in combinatie met het stoppen met ZONEGRAN, kunnen nuttig zijn. Bijziendheid en secundaire geslotenhoekglaucoom verdwijnen of verbeteren gewoonlijk na stopzetting van ZONEGRAN.

suïcidaal gedrag en suïcidale gedachten

anti-epileptica (AED ‘ s), waaronder ZONEGRAN, verhogen het risico op suïcidale gedachten of suïcidaal gedrag bij patiënten die deze geneesmiddelen gebruiken voor elke indicatie. Patiënten die behandeld worden met een AED voor een indicatie dienen gecontroleerd te worden op het ontstaan of verergeren van depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordgedrag en/of ongebruikelijke veranderingen in stemming of gedrag.,

gepoolde analyses van 199 placebogecontroleerde klinische onderzoeken (mono-en adjuvante therapie) met 11 verschillende anti – epileptica toonden aan dat patiënten die gerandomiseerd waren naar één van de anti-epileptica ongeveer tweemaal het risico hadden (aangepast relatief risico 1,8; 95% BI:1,2; 2,7) van suïcidaal denken of suïcidaal gedrag vergeleken met patiënten die gerandomiseerd waren naar placebo. In deze onderzoeken, met een mediane behandelingsduur van 12 weken, was de geschatte incidentie van suïcidaal gedrag of zelfmoordgedachten bij 27.863 met AED behandelde patiënten 0,43%, vergeleken met 0.,24% van de 16.029 met placebo behandelde patiënten, wat neerkomt op een toename van ongeveer één geval van suïcidaal denken of suïcidaal gedrag voor elke 530 behandelde patiënten. Er waren vier zelfmoorden bij met geneesmiddelen behandelde patiënten in de studies en geen bij met placebo behandelde patiënten, maar het aantal is te klein om enige conclusie over het effect van het geneesmiddel op zelfmoord mogelijk te maken.

het verhoogde risico op suïcidale gedachten of gedrag met anti-epileptica werd al één week na aanvang van de behandeling met anti-epileptica waargenomen en hield aan gedurende de beoordeelde behandelingsduur., Omdat de meeste onderzoeken in de analyse niet langer dan 24 weken duurden, kon het risico op suïcidale gedachten of gedrag na 24 weken niet worden beoordeeld.

het risico op zelfmoordgedachten of zelfmoordgedrag was in het algemeen consistent bij drugs in de geanalyseerde gegevens. De vaststelling van een verhoogd risico met anti-epileptica met verschillende werkingsmechanismen en over een reeks indicaties wijst erop dat het risico van toepassing is op alle anti-epileptica die voor welke indicatie dan ook worden gebruikt. Het risico varieerde niet wezenlijk per leeftijd (5-100 jaar) in de geanalyseerde klinische onderzoeken.,

Tabel 3 toont het absolute en relatieve risico per indicatie voor alle geëvalueerde AED ‘ s.,cation for antiepileptic drugs in the pooled analysis

Indication	Placebo Patients with Events Per 1000 Patients	Drug Patients with Events Per 1000 Patients	Relative Risk: Incidence of Events in Drug Patients/Incidence in Placebo Patients	Risk Difference: Additional Drug Patients with Events Per 1000 Patient
Epilepsy	1.,0	3.4	3.5	2.4
Psychiatric	5.7	8.5	1.5	2.9
Other	1.0	1.8	1.9	0.9
Total	2.4	4.3	1.8	1.,9

het relatieve risico op zelfmoordgedachten of zelfmoordgedrag was hoger in klinische studies voor epilepsie dan in klinische studies voor psychiatrische of andere aandoeningen, maar de absolute risicoverschillen waren vergelijkbaar voor de epilepsie en psychiatrische indicaties.

Iedereen die overweegt ZONEGRAN of een andere AED voor te schrijven, moet het risico op zelfmoordgedachten of zelfmoordgedrag afwegen tegen het risico op onbehandelde ziekte., Epilepsie en vele andere ziekten waarvoor AED ‘ s worden voorgeschreven worden zelf geassocieerd met morbiditeit en mortaliteit en een verhoogd risico op suïcidale gedachten en gedrag. Indien zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag tijdens de behandeling optreden, moet de voorschrijvende arts overwegen of het optreden van deze symptomen bij een bepaalde patiënt gerelateerd kan zijn aan de te behandelen ziekte.,

patiënten, hun verzorgers en families dienen geïnformeerd te worden dat anti-epileptica het risico op suïcidale gedachten en gedrag verhogen en dienen geïnformeerd te worden over de noodzaak alert te zijn op het ontstaan of verergeren van de tekenen en symptomen van depressie, ongebruikelijke veranderingen in stemming of gedrag, of het ontstaan van suïcidale gedachten, gedrag of gedachten over zelfharm. Zorgwekkende gedragingen moeten onmiddellijk worden gemeld aan zorgverleners (zie waarschuwingen, cognitieve/neuropsychiatrische bijwerkingen subrubriek hieronder).,

metabole acidose

Zonisamide veroorzaakt hyperchloremische, non-anion gap, metabole acidose (d.w.z. verlaagd serumbicarbonaat Onder het normale referentiebereik in afwezigheid van chronische respiratoire alkalose) (zie subrubriek voorzorgsmaatregelen, laboratoriumtests). Deze metabole acidose wordt veroorzaakt door verlies van nierbicarbonaat als gevolg van het remmende effect van zonisamide op koolzuuranhydrase. In het algemeen treedt zonisamide-geïnduceerde metabole acidose vroeg in de behandeling op, maar kan zich op elk moment tijdens de behandeling ontwikkelen., Metabole acidose blijkt over het algemeen dosisafhankelijk te zijn en kan optreden bij doses vanaf 25 mg per dag.

aandoeningen of therapieën die predisponeren tot acidose (zoals nierziekte, ernstige ademhalingsstoornissen, status epilepticus, diarree, ketogeen dieet of specifieke geneesmiddelen) kunnen additief zijn voor de bicarbonaatverlagende effecten van zonisamide.

sommige manifestaties van acute of chronische metabole acidose omvatten hyperventilatie, niet-specifieke symptomen zoals vermoeidheid en anorexie, of ernstigere gevolgen waaronder hartritmestoornissen of stupor., Chronische, onbehandelde, metabole acidose kan het risico op nefrolithiase of nefrocalcinose verhogen. Nefrolithiase werd waargenomen in het klinische ontwikkelingsprogramma bij 4% van de met ZONEGRAN behandelde volwassenen, werd ook gedetecteerd door renale echografie bij 8% van de pediatrische patiënten bij wie ten minste één prospectieve echografie werd verzameld, en werd gemeld als bijwerking bij 3 % (4/133) van de pediatrische patiënten (zie rubriek voorzorgen, nierstenen)., Metabole acidose kan ook het risico op hyperammonemie verhogen, met name in de aanwezigheid van geneesmiddelen die hyperammonemie kunnen veroorzaken.

chronische, onbehandelde metabole acidose kan leiden tot osteomalacie (aangeduid als rachitis bij pediatrische patiënten) en/of osteoporose met een verhoogd risico op fracturen. Van potentiële relevantie was de behandeling met zonisamide in verband gebracht met verlagingen van serumfosfor en verhogingen van serum alkalische fosfatase, veranderingen die gerelateerd kunnen zijn aan metabole acidose en osteomalacie (zie subrubriek voorzorgsmaatregelen, laboratoriumtesten).,

chronische, onbehandelde metabole acidose bij pediatrische patiënten kan de groeisnelheid verminderen. Een vermindering van de groeisnelheid kan uiteindelijk de bereikte maximale hoogte verlagen. Het effect van zonisamide op de groei en botgerelateerde sequelae is niet systematisch onderzocht.

meting van baseline en periodiek serumbicarbonaat tijdens de behandeling wordt aanbevolen. Als metabole acidose ontstaat en aanhoudt, moet worden overwogen de dosis te verlagen of te stoppen met zonisamide (door de dosis geleidelijk af te bouwen)., Als de beslissing wordt genomen om de behandeling met zonisamide voort te zetten in geval van persisterende acidose, dient behandeling met alkali te worden overwogen.

Serumbicarbonaat werd niet gemeten in de adjuvante gecontroleerde studies bij volwassenen met epilepsie. Serumbicarbonaat is echter onderzocht in drie klinische studies voor indicaties die niet zijn goedgekeurd: een placebo-gecontroleerde studie voor migraine profylaxe bij volwassenen, een gecontroleerde studie voor monotherapie bij epilepsie bij volwassenen en een open label studie voor adjuvante behandeling van epilepsie bij pediatrische patiënten (3-16 jaar)., Bij volwassenen varieerden de gemiddelde serumbicarbonaatreducties van ongeveer 2 mEq/L bij dagelijkse doses van 100 mg tot bijna 4 mEq / L bij dagelijkse doses van 300 mg. Bij pediatrische patiënten varieerden de gemiddelde serumbicarbonaatreducties van ongeveer 2 mEq/L bij dagelijkse doses van meer dan 100 mg tot 300 mg, tot bijna 4 mEq / L bij dagelijkse doses van meer dan 400 mg tot 600 mg.,

in twee gecontroleerde onderzoeken bij volwassenen was de incidentie van een aanhoudende, tijdens de behandeling optredende daling in serumbicarbonaat tot minder dan 20 mEq/L (waargenomen bij 2 of meer opeenvolgende bezoeken of het laatste bezoek) dosisafhankelijk bij relatief lage doses zonisamide. In het monotherapie-onderzoek naar epilepsie was de incidentie van een aanhoudende, tijdens de behandeling optredende daling in serumbicarbonaat 21% voor dagelijkse zonisamide-doses van 25 mg of 100 mg, en was 43% bij een dagelijkse dosis van 300 mg., In een placebogecontroleerde studie voor de profylaxe van migraine was de incidentie van een aanhoudende, tijdens de behandeling optredende daling in serumbicarbonaat 7% voor placebo, 29% voor 150 mg per dag en 34% voor 300 mg per dag. De incidentie van aanhoudend opvallend abnormaal laag serumbicarbonaat (daling tot minder dan 17 mEq/L en meer dan 5 mEq/L bij een waarde voor de behandeling van ten minste 20 mEq/L in deze gecontroleerde onderzoeken was 2% of minder.,

in de pediatrische studie was de incidentie van aanhoudende, tijdens de behandeling optredende verlagingen van serumbicarbonaat tot concentraties van minder dan 20 mEq/L 52% bij doses tot 100 mg per dag, 90% bij een breed scala van doses tot 600 mg per dag, en leek over het algemeen toe te nemen bij hogere doses. De incidentie van een aanhoudend opvallend abnormaal lage serumbicarbonaatwaarde was 4% bij doses tot 100 mg per dag, was 18% bij een breed scala van doses tot 600 mg per dag, en leek over het algemeen toe te nemen bij hogere doses., Sommige patiënten ondervonden matig ernstige verlagingen van het bicarbonaat in serum tot een niveau van 10 mEq/L.

de relatief hoge frequenties van variërende ernst van metabole acidose waargenomen in dit onderzoek bij pediatrische patiënten (vergeleken met de frequentie en ernst waargenomen in verschillende klinische ontwikkelingsprogramma ‘ s bij volwassenen) suggereren dat pediatrische patiënten meer kans hebben op metabole acidose dan volwassenen.,

convulsies na staken van de behandeling

net als bij andere anti-epileptica kan abrupt staken van ZONEGRAN bij patiënten met epilepsie een verhoogde aanvalsfrequentie of status epilepticus veroorzaken. Dosisverlaging of stopzetting van zonisamide dient geleidelijk te gebeuren.

teratogeniciteit

vrouwen in de vruchtbare leeftijd die zonisamide krijgen, moeten worden geadviseerd effectieve anticonceptie te gebruiken. Zonisamide was teratogeen bij muizen, ratten en honden en embryolethal bij apen wanneer het werd toegediend tijdens de periode van organogenese., Een verscheidenheid aan foetale afwijkingen, waaronder cardiovasculaire defecten, en embryofoetale sterfte traden op bij maternale plasmaspiegels die gelijk waren aan of lager waren dan de therapeutische spiegels bij de mens. Deze bevindingen suggereren dat het gebruik van ZONEGRAN tijdens de zwangerschap bij de mens een significant risico kan vormen voor de foetus (zie rubriek voorzorgen, zwangerschap). Zonisamide mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.,

cognitieve / neuropsychiatrische bijwerkingen

het gebruik van ZONEGRAN werd vaak geassocieerd met aan het centrale zenuwstelsel gerelateerde bijwerkingen. De belangrijkste hiervan kunnen worden ingedeeld in drie algemene categorieën: 1) psychiatrische symptomen, waaronder depressie en psychose, 2) psychomotorische vertraging, concentratieproblemen en spraak-of taalproblemen, in het bijzonder problemen met het vinden van woorden, en 3) slaperigheid of vermoeidheid.

in placebogecontroleerde onderzoeken stopte 2,2% van de patiënten met ZONEGRAN of werd in het ziekenhuis opgenomen voor depressie in vergelijking met 0.,4% van de placebopatiënten. Van alle met ZONEGRAN behandelde epilepsiepatiënten werd 1,4% stopgezet en 1,0% opgenomen in het ziekenhuis vanwege gemelde depressie of zelfmoordpogingen. In placebogecontroleerde onderzoeken stopte 2,2% van de patiënten met ZONEGRAN of werd opgenomen in het ziekenhuis vanwege psychose of psychosegerelateerde symptomen in vergelijking met geen van de placebopatiënten. Van alle epilepsiepatiënten die met ZONEGRAN werden behandeld, werd 0,9% stopgezet en werd 1,4% opgenomen in het ziekenhuis vanwege gemelde psychose of gerelateerde symptomen.,

psychomotorische vertraging en concentratiestoornissen traden op in de eerste maand van de behandeling en werden geassocieerd met doses hoger dan 300 mg/dag. Spraak-en taalproblemen traden op na 6-10 weken behandeling en bij doses hoger dan 300 mg/dag. Hoewel deze voorvallen in de meeste gevallen licht tot matig ernstig waren, leidden ze soms tot het staken van de behandeling.

slaperigheid en vermoeidheid werden tijdens klinische onderzoeken met ZONEGRAN frequent gemeld., Hoewel deze voorvallen in de meeste gevallen licht tot matig ernstig waren, leidden ze bij 0,2% van de patiënten die deelnamen aan gecontroleerde onderzoeken tot stopzetting van de behandeling. Slaperigheid en vermoeidheid traden op in de eerste maand van de behandeling. Slaperigheid en vermoeidheid traden het vaakst op bij doses van 300-500 mg/dag. Patiënten dienen gewaarschuwd te worden voor deze mogelijkheid en patiënten dienen extra voorzichtig te zijn bij het besturen van voertuigen, het bedienen van machines of het uitvoeren van gevaarlijke taken.,

hyperammoniëmie en encefalopathie

hyperammoniëmie en encefalopathie zijn gemeld bij het postmarketinggebruik van zonisamide. Behandeling met Zonisamide remt de koolzuuranhydrase-activiteit, die metabole acidose kan veroorzaken die gepaard gaat met een verhoogd risico op het ontwikkelen van hyperammonemie. Hyperammonemie als gevolg van zonisamide kan ook asymptomatisch zijn.,

de risico ‘ s van hyperammoniëmie en verschillende manifestaties van encefalopathie kunnen verhoogd zijn bij patiënten die behandeld worden met zonisamide en die gelijktijdig andere geneesmiddelen gebruiken die hyperammoniëmie kunnen veroorzaken, waaronder valproïnezuur of topiramaat (zie voorzorgsmaatregelen). Patiënten met aangeboren metabole fouten of verminderde hepatische mitochondriale activiteit kunnen een verhoogd risico hebben op hyperammonemie met of zonder encefalopathie en dit risico kan worden verhoogd door gebruik van zonisamide.

meet de ammoniakconcentratie in serum als tekenen of symptomen (bijv., onverklaarbare verandering in de mentale toestand, braken of lethargie) van encefalopathie optreden. Hyperammonemie als gevolg van zonisamide verdwijnt wanneer de behandeling met zonisamide wordt gestaakt. Hyperammonemie door zonisamide kan verdwijnen of in ernst afnemen bij een afname van de dagelijkse dosis.