a Atorvastatina em comparação com sinvastatina terapias baseadas na gestão de graves familiar hyperlipidaemias

Resumo

Nós atorvastatina em comparação com sinvastatina-terapias baseadas em um estudo observacional prospectivo de 201 pacientes com hiperlipidemia grave., A terapêutica com 10 mg de atorvastatina foi substituída por 20 mg de sinvastatina, 20 mg de 40 mg de sinvastatina, 40 mg de sinvastatina 40 mg mais resina e 80 mg de sinvastatina-fibrato-resina. Foram avaliados os perfis lipídicos e de segurança. A atorvastatina reduziu o colesterol total em 31±11-40±14% vs 25±12-31±11%; LDL por 38±16-45±18% vs. 31±18-39±18% e a média geométrica de triglicerídeos de 29,3–37.3% vs. 16.6–de 24,8%, mas reduziu o HDL 11%±47% a 80 mg comparado com 16%±aumento de 34% com sinvastatina terapia. LDL alvo <3, 5 mmol / l foi atingido mais frequentemente com atorvastatina (63% vs., 50%; p <0, 001). A atorvastatina aumentou a média geométrica do fibrinogénio em 12-20% vs. uma diminuição de 0-6% com sinvastatina (p≪0, 001). Foram observados efeitos secundários em 10-36% dos doentes, incluindo um caso de rabdomiólise, e 36% suspenderam a terapêutica. Estes dados sugerem que a atorvastatina é mais eficaz do que as terapêuticas actuais baseadas na sinvastatina na consecução dos objectivos de tratamento em doentes com hipercolesterolemia familiar, mas à custa de um possível aumento dos efeitos secundários. Esta questão precisa de mais estudo em ensaios controlados aleatórios.,

introdução

o tratamento de hiperlipidaemias genéticas coloca um problema grave no campo da terapêutica cardiovascular. Muitos doentes não conseguem atingir LDL

4, 5 mmol/l nas terapêuticas actuais. A recente disponibilidade de atorvastatina, um novo inibidor da redutase da hidroxi-metil-glutaril-coA (estatina) com a capacidade de reduzir as LDL em 60%, e também de reduzir os triglicéridos, poderá permitir a um número significativo destes doentes atingir o objectivo terapêutico desejado de LDL <3.,5 mmol/l e triglicérides <1.7 mmol/l. Este estudo observacional prospectivo analisou a eficácia da atorvastatina na redução adicional do LDL em pacientes com grave hyperlipidaemias pelo uso de uma droga regime em que a atorvastatina substituído os quatro tratamentos comumente utilizado na prática clínica. Estes incluíram 20 mg de sinvastatina, 40 mg de sinvastatina, 40 mg de sinvastatina mais colestiramina e terapêutica tripla com sinvastatina, fenofibrato e colestiramina.

métodos

Este estudo foi concebido como um estudo observacional aberto prospectivo e recebeu aprovação ética., O formato foi projetado para maximizar o recrutamento.recrutámos 201 doentes com hiperlipidemia grave que não atingiram o objectivo das LDL de 2, 5 mmol/l. foram excluídos doentes incapazes de tolerar terapêutica prévia com estatina. os doentes foram recrutados em quatro grupos com base na sua dose actual de sinvastatina (20 ou 40 mg) e na necessidade de mais colestiramina (grupo 3) ou terapêutica adicional com fibrato e colestiramina (grupo 4). Todos os doentes estavam a fazer uma dieta NCEP de fase II e a conformidade foi monitorizada através de uma análise dietética regular., Esta dieta inclui <100 mg/dia de colesterol, com <20% do total de calorias como gordura saturada e >50% de hidratos de carbono. O consumo de álcool foi <30 unidades / semana em todos os casos. Foi obtido um perfil lipídico completo na terapêutica actual, que se manteve estável durante pelo menos 3 meses. Os doentes interromperam a medicação actual durante 4 semanas para permitir a verificação dos perfis lipídicos basais apenas na terapêutica dietética., Após re-investigação, foram tratados com 10-80 mg de atorvastatina num protocolo de redução LDL teoricamente compatível. Cada grupo de 50 pacientes começaram a novas terapias, como segue: a atorvastatina 10 mg de sinvastatina 20 mg e 20 mg 40 mg; atorvastatina 40 mg de sinvastatina 40 mg-32 g colestiramina/ dia; e atorvastatina 80 mg para a terapia com sinvastatina 40 mg-fenofibrato 200 mg-colestiramina 32 g/dia. Após 12 semanas, os doentes foram revistos e os perfis lipídicos e de segurança em jejum foram repetidos., Os doentes foram convidados a comunicar a sua avaliação dos efeitos secundários durante o estudo, após terem sido informados de que a atorvastatina era provavelmente mais eficaz do que a sua terapêutica actual, apesar de uma dose mais baixa do fármaco. Os parâmetros lipídicos, fibrinogénio e lipoproteína (A) foram obtidos a partir de registos anteriores no período de 3 meses após o início da sinvastatina ou das terapêuticas combinadas.estudos laboratoriais o colesterol Total e os triglicéridos foram medidos num analisador Vitros 950. O HDL foi medido após a separação dos componentes LDL por um método de detergente aniónico (Sigma Biochemical)., As apolipoproteínas A1, A2, B, lipoproteína (A) e fibrinogénio foram medidas por análise turbidimétrica num analisador Cobas Fara II. O perfil de segurança incluiu a avaliação dos testes da função hepática: alanina transaminase (ALT), gama-glutamil transferase (GGT) e a enzima muscular creatina cinase (CK).

a análise dos dados

os resultados foram analisados pelo teste t do estudante emparelhado para variáveis normalmente distribuídas em toda a população. Variáveis mostrando distribuições espelhadas foram naturalmente transformadas logaritmicamente antes da análise., Comparações foram realizadas pelo Wilcoxon signed rank test para quaisquer variáveis que mostraram viés significativo mesmo após a transformação. Uma vez que o limite de detecção do doseamento para a lipoproteína (A) foi de 7, 5 mg/dl, e que são frequentes variações elevadas do doseamento nestes níveis baixos, apenas foram analisados doentes com resultados de lipoproteína (a) duas vezes superiores ao limite de detecção. As diferenças na realização dos objectivos foram avaliadas pela análise χ2 com a correcção de Yates.

os resultados

a demografia

o recrutamento foi de 96% dos doentes identificados como adequados. Os doentes dos quatro grupos tinham a mesma idade com 54, 0-56, 0±12 anos.,0 anos, e 50-56% eram homens em cada grupo. Os pacientes composta por 56% com nítida hipercolesterolemia familiar (FH) com base na presença de herança autossômica dominante histórias precoce (<de 60 anos) doença coronariana na família e, em alguns casos, o tendão de xanthomata e 16% com familiares hiperlipidemia combinada (PCH), confirmada pela presença de hiperlipidemia em outros membros da família. O restante teve hiperlipidemias poligénicas graves (>8 mmol/l), mas muitas vezes teve uma história familiar de doença coronária ou acidente vascular cerebral antes dos 70 anos de idade., As características basais dos doentes estudados são apresentadas na Tabela 1.todos os doentes tinham sido tratados com sinvastatina com 27, 8% a receber 20 mg, 69, 6% a receber 40 mg e 2, 5% a receber 40 mg bd. 44% dos doentes tomaram terapêutica adicional com colestiramina e 25% receberam fenofibrato micronizado adicional de 200 mg. A terapia com colestiramina foi tomada no questionamento como saquetas de 2,3×8 g/dia, em oposição aos 4×8 g originalmente prescritos. A atorvastatina foi prescrita em doses de 10 mg (29%), 20 mg (27%), 40 mg (19%) e 80 mg (25%).,

lípidos e apolipoproteínas

todos os doentes reverteram para dentro de 5% da apresentação inicial colesterol total aquando da interrupção da terapêutica. A atorvastatina foi geralmente bem tolerada e eficaz em cada grupo de doentes. Os resultados dos seus efeitos sobre as variáveis lipídicas são apresentados na Tabela 2. A atorvastatina reduziu o colesterol total em 31±11-40±14% vs 25±12-31±11%; LDL por 38±16-45±18% vs. 31±18-39±18%, e a média geométrica de triglicerídeos de 29,3–37.3% versus 16.6–de 24,8% em comparação com sinvastatina baseado em esquemas., A atorvastatina foi mais eficaz nas doses mais baixas do que os regimes baseados na sinvastatina, mas 80 mg não foi significativamente melhor do que a terapêutica tripla com sinvastatina-fenofibrato-colestiramina. Com 80 mg, a atorvastatina reduziu significativamente as HDL em média 11%±47%, com grandes variações na resposta individual em comparação com um aumento de 16%±34% com as terapêuticas baseadas na sinvastatina. Foram observadas reduções nas HDL para

70% dos valores iniciais em 1, 5% com a terapêutica com atorvastatina, em comparação com 0, 7% com os regimes com sinvastatina., Este facto pode ser atenuado por uma mudança no perfil HDL para partículas HDL-2 (Lp : A1) contendo apoA-1 isoladamente em todas as doses de atorvastatina. Os efeitos da atorvastatina nas apolipoproteínas (apo)A1, A2 e B foram semelhantes aos das subfracções lipoproteínas.foram avaliados vários índices de controlo bioquímico bem sucedido dos lípidos, os quais são detalhados nas tabelas 3 e 4. Atorvastatin melhorou significativamente os índices de sucesso do tratamento para LDL metas de <3,5 mmol/l e <2.,5 mmol/l and for forward and reverse cholesterol transport: LDL : HDL ratio (<3.5 or <2.5), apoB : apoA1 ratio (<1.25 or <1.00) (p<0.05) except at 80 mg. The index of total apolipoprotein B particle series saturation (non-HDL cholesterol : apoB) was significantly improved by atorvastatin at all doses compared with simvastatin-based regimens (p<0.001)., Não se observaram diferenças no índice de saturação das HDL (razão HDL : apoA1) em qualquer dose com qualquer dos regimes medicamentosos. Atorvastatin melhorou significativamente o número de doentes, obtendo níveis de LDL (23% vs. 10%), LDL : HDL (64% vs. 44%) e apoB : A1 ratio (71% vs. 42%) metas em comparação com sinvastatina (p<0.001), como mostrado na Tabela 4.os resultados do perfil de segurança bioquímico são apresentados na Tabela 2. Observou-se um aumento ligeiro proporcional à dose na ALT e na CK com atorvastatina., Este efeito foi significativamente maior do que o observado com sinvastatina e um aumento significativo sobre os valores basais em todas as doses. Em apenas alguns casos com sinvastatina (6, 5%) ou atorvastatina (11%), os resultados da ALT aumentaram fora dos limites de referência (55 UI/l). Seis doentes (3%) apresentaram elevações da ALT suficientemente graves (>165 UI/l) para justificar a redução da dose utilizada (quatro) ou a interrupção da terapêutica (duas). A GGT foi significativamente aumentada na dose mais elevada de sinvastatina e nas duas doses mais elevadas de atorvastatina., Nenhum dos casos de aumento grave da ALT com a terapêutica foi associado ao consumo excessivo de álcool (>30 unidades/semana). Um doente desenvolveu um aumento grave da CK com atorvastatina (vide infra).

perfil de efeitos secundários

a incidência e os principais efeitos secundários estão listados na Tabela 5. Foi observada uma incidência de efeitos secundários proporcional à dose e 36% dos doentes com efeitos secundários declarados pediram para interromper a terapêutica com atorvastatina. Houve um excesso de efeitos secundários gastrointestinais., Observou-se diarreia em 14 doentes, enquanto 10 doentes desenvolveram uma erupção cutânea eritematosa, cinco doentes aumentaram rapidamente de peso (>3 kg) durante o período de estudo, apesar dos conselhos dietéticos, e oito sofreram efusões nas articulações e dores agudas nas articulações. Quatro doentes relataram diminuição da mialgia e dois tiveram menos dores de cabeça após pararem a terapêutica com sinvastatina.,

acontecimentos adversos graves

um doente desenvolveu miosite grave que se aproxima da rabdomiólise com 10 mg de atorvastatina, com mialgia grave e uma elevação significativa da CK (×50) sem evidência de mioglobinúria ou deterioração da creatinina. Este evento resolveu-se após 4 semanas sem a droga.

discussão

doentes com hiperlipidaemias graves, muitos dos quais têm hipercolesterolemia familiar ou hiperlipidaemias combinadas familiares apresentam um mau prognóstico, uma vez que é difícil atingir os níveis-alvo de LDL< 3.,5 mmol/l na prevenção primária ou <2, 5 mmol/l após acontecimentos ou cirurgia com terapêuticas actuais. Poucos estudos examinaram a utilidade da atorvastatina no tratamento deste grupo de doentes. Os únicos dados provêm de ensaios de controlo aleatorizados (RCTs) em outras populações onde foram feitas comparações com doses semelhantes de outros agentes.2-4 o desenho do estudo nesta área é difícil, uma vez que os RCTs placebo de longo prazo não são éticos nesta população., A escala necessária de um ensaio de comparação aleatória de medicamentos impediu que este desenho fosse utilizado num único estudo de um centro de uma doença moderadamente rara. Um Projeto multi-centre introduziria variáveis adicionais em qualquer análise e, portanto, requer um número maior ainda. Os projetos de testes Crossover são superiores aos projetos de testes abertos, mas causam dificuldades no recrutamento e, portanto, a seleção de pacientes viés. Eles também exigem longas fases de washout múltiplas, o que colocaria problemas éticos., Os ensaios aleatorizados dão estimativas precisas dos efeitos colaterais fisiológicos, mas subestimam os problemas psicológicos da conformidade de drogas/comprimidos. A conformidade é um fator significativo na prática clínica, especialmente em condições assintomáticas, tais como hiperlipidemia, e é melhor avaliada em populações de ensaios homogêneos onde o recrutamento pode ser maximizado. O recrutamento para ensaios controlados aleatórios (RCTs) de pacientes elegíveis é de cerca de 30% em nosso centro, e menos se uma terapia é percebida por este grupo de pacientes bem informado como menos eficaz., Por conseguinte, foi adoptado o projecto prospectivo de recrutamento aberto para um único centro, a fim de reduzir o enviesamento do local ou da selecção, maximizar o recrutamento e evitar a necessidade de analisar os resultados por intenção de tratar. Ensaios de comparação aleatorizados em larga escala são, no entanto, essenciais para acompanhar os achados iniciais deste tipo de estudo.

neste estudo, a atorvastatina em doses de 10-20 mg foi superior às terapêuticas à base de 20-40 mg de sinvastatina, uma vez que reduziu o colesterol-LDL em mais do dobro da dose de sinvastatina com/sem colestiramina., Do mesmo modo, reduziu mais os triglicéridos do que a terapêutica anterior e aumentou as HDL em 2-5% nas duas doses mais baixas do que as obtidas na terapêutica anterior. Estes resultados são melhores com doses mais baixas mas não mais elevadas do que as observadas no estudo comparativo de curvas de estatinas numa população em geral, que mostrou equivalência de 10 mg de atorvastatina e 20 mg de sinvastatina.4

neste estudo, a eficácia da atorvastatina 80 mg não diferiu significativamente da terapêutica combinada, reduzindo o colesterol-LDL em 45%±18% 5, 6 em comparação com os 60% observados nos estudos iniciais.,Foi observada uma redução de 11% nas HDL em comparação com os valores basais, com grandes variações individuais, com 80 mg de atorvastatina. Foram observados efeitos semelhantes nas HDL no estudo de curvas.Este grupo publicou previamente dados sobre os efeitos de 80 mg de atorvastatina durante 3 meses em 63 doentes, em comparação com a terapêutica combinada fenofibrato-sinvastatina.,Notavelmente, os parâmetros lipídicos melhoraram pouco com a terapêutica tripla em comparação com a terapêutica combinada estatina-fibrato, indicando que quer a terapêutica com colestiramina estava a interferir com a absorção dos outros medicamentos, ou que a adesão do doente à colestiramina foi pior do que o admitido.os efeitos da atorvastatina sobre os triglicéridos observados num estudo de 56 doentes hipertrigliceridémicos foram reproduzidos neste estudo. A atorvastatina reduziu os triglicéridos significativamente mais do que as terapêuticas anteriores em todas as doses.,A redução dos triglicéridos é uma propriedade de todas as estatinas e depende tanto dos triglicéridos basais como da potência na redução das LDL9 através de acções no metabolismo da apolipoproteína B, pelo que esta acção pode ser parcialmente explicada pela maior eficácia de redução das LDL da atorvastatina.existem poucos dados sobre os efeitos da atorvastatina nos factores de risco não clássicos da aterosclerose.Embora a lipoproteína (A) e o fibrinogénio tenham sido estabelecidos há muito tempo como factores de risco cardiovascular, com um risco relativo aumentado de 1, 3–2.,2 para concentrações >30 mg/dl e >3.5 g/l, respectivamente, ensaios demonstraram que a redução destes factores de risco por si só pode levar ao benefício.Anteriormente, num subgrupo de 89 doentes deste estudo, demonstrámos que a atorvastatina aumenta a mediana do fibrinogénio plasmático às 12 semanas em 22, 2%.Alguns relatórios anedóticos em estudos em doentes com hipercolesterolemia familiar sugeriram que a atorvastatina pode aumentar o fibrinogénio em 28% com 80 mg uma vez por dia e em 63% quando administrada como 40 mg duas vezes por dia às 4-6 semanas.,No entanto, este facto difere dos dados obtidos em ensaios controlados aleatorizados com atorvastatina utilizando escalas temporais diferentes e populações diferentes de doentes que apresentam um aumento de 5% às 52 semanas e um pequeno efeito às 16 semanas.3, 814 existe evidência anedótica de um efeito agudo semelhante,embora menor, da sinvastatina 15, mas esta não foi novamente replicada em estudos de maior dimensão. Os resultados completos deste estudo apoiam os nossos dados anteriores e confirmam uma diferença entre a atorvastatina e a sinvastatina nos efeitos sobre o fibrinogénio., A área dos efeitos hematoreológicos dos agentes hipolipemiantes é confusa e requer um estudo mais aprofundado. O efeito observado neste estudo pode ser transitório, limitado a doentes com grupo de hiperlipidemias genéticas, um marcador de menor consumo de fibrinogénio após estabilização de placas ateromatosas, ou um marcador de disfunção hepática ligeira. O seu significado a longo prazo também não é claro e esperam-se dados sobre os efeitos da atorvastatina na progressão e nos acontecimentos da doença arterial coronária.os dados sobre os efeitos da atorvastatina na lipoproteína (Lp) (A) são limitados., Os valores mais baixos foram excluídos da análise neste estudo, devido a problemas com a reprodutibilidade dos resultados dos ensaios de Lp(a). Neste estudo, a atorvastatina reduziu a Lp(a) menos do que a sinvastatina quando foram considerados níveis de Lp (a)

15 mg/dl. Anteriormente, temos mostrado que a dose de 10 mg atorvastatina pode aumentar plasma Lp(a) em pacientes acima clinicamente significativa limite de concentração plasmática de 30 mg/dl (0,3 g/l), mas o estudo completo atorvastatina reduziu Lp(a) menos de sinvastatina (27% vs. 30%), embora as respostas individuais foram altamente variável.,16, 17 em publicações anteriores, 8, 13 atorvastatina tiveram efeitos semelhantes na Lp (a) à sinvastatina, embora a variância do doseamento em concentrações baixas tivesse diluído quaisquer diferenças.

o perfil de efeitos secundários da atorvastatina foi semelhante ao de outras estatinas em ensaios clínicos controlados aleatorizados na população em geral.No entanto, os nossos resultados estão em desacordo com isto, mostrando uma incidência de 10-36% de efeitos secundários com atorvastatina dependentes da dose em doentes com hiperlipidemia grave., Um doente sofreu uma miosite grave que se aproxima da rabdomiólise com 10 mg de atorvastatina, mas recuperou completamente. Todos os doentes não tinham tido problemas anteriores com a terapêutica com sinvastatina, embora quatro tenham relatado uma diminuição dos sintomas de mialgia e duas tenham relatado dores de cabeça reduzidas quando interromperam a sinvastatina., Esta é uma população muito complacente e sofredora de pacientes mais propensos a tolerar efeitos colaterais dada a história passada de doença arterial coronária na família, e por isso seria esperado para subestimar a incidência de efeitos colaterais, e ser mais relutante em parar o tratamento com um agente de redução de lípidos. Seria de esperar um aumento acentuado dos efeitos secundários clínicos com doses mais elevadas de medicamentos necessários para gerir adequadamente muitos doentes com hipercolesterolemia familiar, o que foi observado em ambos os regimes., No entanto, o perfil de efeitos secundários da atorvastatina foi pior do que os regimes baseados na sinvastatina em todas as doses deste estudo com, previsivelmente, a maioria dos efeitos secundários com 80 mg. Existem poucos dados comparativos neste tipo de doente sobre as doses mais elevadas de sinvastatina utilizadas em cinco doentes (80 mg) neste estudo, mas um pequeno estudo de 80 mg e 160 mg de sinvastatina mostrou um aumento semelhante dos efeitos secundários numa dose diária de 160 mg.A incidência de efeitos secundários com 80 mg de sinvastatina foi comparável à de 40 mg.,19 O perfil de efeitos colaterais da atorvastatina diferiu de expectativas, em que 5% dos pacientes relataram erupções cutâneas, incluindo um caso de eritema nodoso, 4% dores nas articulações ou inchaço das articulações e 3% de ganho de peso (>3 kg em 3 meses), bem como outras reconhecidos efeitos colaterais de estatina terapia. O papel, na prática, dos efeitos secundários bioquimicamente definidos é difícil de estabelecer, uma vez que grandes elevações na CK são raras na ausência de rabdomiólise, e elevações da CK têm pouca correlação com a incidência de mialgia., As elevações elevadas da ALT (>165 UI/l; 3×limite superior de referência) são utilizadas como possíveis indicadores de hepatite induzida pelo fármaco, sendo uma indicação para a interrupção da terapêutica com o fármaco. Estes foram observados em seis (3%) doentes tratados com atorvastatina, o que implica que este medicamento pode requerer monitorização inicial mais frequente do que as terapêuticas baseadas na sinvastatina.,

em resumo, a atorvastatina é mais eficaz, em doses mais baixas do que a sinvastatina, no tratamento de casos de hiperlipidemia grave, mas tal ocorre ao preço de um possível aumento dos efeitos secundários e do fibrinogénio, redução das HDL a 80 mg e menor redução da Lp(a).