Abstract: fibrose da medula óssea (BMF) é um achado histológico numa vasta gama de doenças, incluindo doenças malignas, doenças endócrinas, doenças auto-imunes e infecções. Mielofibrose auto-imune (AIMF) é uma etiologia pouco comum da BMF; pode ser secundária a uma doença auto-imune definida, ou pode ser primária na ausência de uma doença auto-imune clinicamente diagnosticada, mas a presença de evidência serológica de auto-anticorpos., A distinção entre mielofibrose primária (PMF) e a AIMF não neoplásica é da maior importância porque o prognóstico e as opções terapêuticas são diferentes. Esta distinção, no entanto, pode ser complicada pela sobreposição de achados nas duas entidades da doença. Aqui, usando o caso de um paciente com BMF no cenário de púrpura trombocitopênica idiopática e anemia hemolítica autoimune, apresentamos uma abordagem sistemática para distinguir entre PMF e AIMF.,
introdução
fibrose da medula óssea (BMF) pode surgir de uma ampla gama de condições, desde doenças malignas a entidades não neoplásicas, tais como infecções, doenças endócrinas e doença auto-imune (Tabela 1).A BMF é frequentemente observada no contexto de neoplasias hematológicas, incluindo neoplasias mieloproliferativas (MPNs), síndrome mielodisplásica (MDS), doenças das células mastológicas e raramente em distúrbios linfoproliferativos. A causa mais comum da BMF é a mielofibrose primária (PMF).,No entanto, é importante notar que a BMF também foi relatada como estando associada à utilização clínica de agonistas do receptor da trombopoietina.A mielofibrose auto-imune (AIMF) é uma etiologia pouco frequente da BMF e é mais frequentemente acompanhada por outras doenças auto-imunes, tais como lúpus eritematoso sistémico e artrite reumatóide. Quando a BMF está associada a uma doença auto-imune definida, é denominada AIMF secundária.No entanto, na ausência de uma doença auto-imune primária que conduza a BMF, mas a presença de evidência serológica de auto-imunidade, é denominada AIMF primária., O AIMF primário é frequentemente associado a condições hematológicas benignas, tais como anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) e síndrome de Evans.Estudos demonstraram que até 40% dos doentes com PTI apresentam FMO, sendo que a maioria demonstra fibrose reticulina mínima.7,8
é imperativo diferenciar a AIMF da PMF porque o curso clínico, a implicação prognóstica e as opções de tratamento são muito diferentes., A capacidade de distinguir entre as 2 Entidades da doença é muitas vezes complicada pela sobreposição de características patológicas e o fato de que anormalidades auto-imunes, como a presença de serologias auto-imunes, podem ser identificadas em ambas as entidades.,9 de Citocinas dependente de mecanismos unidade BM em ambos os AIMF e PMF; no entanto, a fonte predominante de citocinas, incluindo fator de crescimento de transformação beta (TGF-β), interferon gama (IFN-γ), interleucina-8 (IL-8), IL-2, IL-17, e lipocalin-2 (LCN2)—provavelmente é diferente, com citocinas derivadas de agregados linfóides condução AIMF e aqueles derivados de megacariócitos e plaquetas mediação de fibrose na PMF.1,10-12 em última análise, clonalidade é uma característica definidora de PMF, e uma mutação do condutor (JAK2, MPL, ou CALR) é encontrada em 90% dos casos.,13,14
os critérios morfológicos que favorecem a AIMF em vez de PMF, como proposto por Vergara-Lluri e colegas, são os seguintes:
1. Rarity or absence of a leukoerythroblastic reaction in the peripheral blood, including absence of teardrop cells, nucleated red blood cells (RBC), and blasts;
2. Ausência de eosinofilia periférica ou basofilia;
3. Grau ligeiro de BMF (geralmente MF1);
4. Ausência de osteosclerose e alterações ósseas;
5., Presença de medula hipercelular caracterizada por hiperplasia eritrocariocítica e megacariocítica (vs hiperplasia granulocítica na PMF);
5. Presença de agregados linfóides; e
6. Ausência de características displásicas em qualquer uma das linhagens, especialmente nos megacariócitos.15
estes critérios distinguem AIMF da PMF; no entanto, a distinção pode permanecer nebulosa quando nem todos os critérios são cumpridos., Nestes cenários, é crucial considerar todo o quadro clínico no contexto, incluindo a apresentação clínica, a linha de tempo do curso da doença, os resultados da avaliação de auto-anticorpos, os achados patológicos da medula óssea e os resultados de estudos cromossómicos/genéticos. Aqui, apresentamos um caso de presumível AIMF com anemia hemolítica autoimune associada e PTI para exemplificar o processo de distinção entre PMF e AIMF.
Case
apresentação clínica
um homem de 57 anos apresentado à nossa clínica para consulta sobre trombocitopenia crónica., Ele tinha sido encontrado para ter uma contagem de plaquetas de 10,000 / µL 15 anos antes, mas não prosseguir uma avaliação. Perdeu-se no seguimento, sem complicações hemorrágicas. Após 10 anos, foi diagnosticado hipotiroidismo e iniciada levotiroxina. Ele ainda era trombocitopênico na época e recebeu um diagnóstico de PTI; nenhum tratamento foi iniciado. Há alguns meses, apresentou ao hematologista local queixas de dispneia, tonturas, vertigens, inchaço no tornozelo e hematomas fáceis. Não foram notificados sintomas constitucionais. Descobriu-se que ele tinha um nível de hemoglobina de 6.,8 g / dL e uma contagem de plaquetas de 1000/µL, com uma contagem normal de glóbulos brancos e diferencial. Ele recebeu uma transfusão de glóbulos vermelhos e plaquetas, o que levou à resolução de seus sintomas. a avaliação laboratorial do doente foi avaliada quanto à evidência de doença hematológica e doença reumatológica; os resultados laboratoriais pertinentes estão apresentados na Tabela 2.,
patologia
revisão Manual do esfregaço periférico não revelou evidência de leucoeritroblastose (glóbulos vermelhos nucleados, células granulocíticas imaturas) e nenhuma evidência de aglutinação, rouleaux ou policromasia. Um procedimento de aspiração da medula óssea produziu um resultado da torneira seca. O espécime de biopsia mostrou medula hipercelular (90%) com hematopoiese de trilineagem e plena maturação; também observou-se um aumento desproporcional de megacariócitos atípicos vistos isoladamente e em aglomerados, com pleomorfismo caracterizado por núcleos hipolobados e focalmente hiperlobados., Vários pequenos agregados linfocíticos continham linfócitos CD3+ T e linfócitos CD20+ B. Não houve evidência de displasia ou excesso de células plasmáticas. A coloração da reticulina mostrou fibrose da reticulina moderada a marcada (MF2-3/3), e a coloração do tricromo foi negativa para a fibrose do colagénio.avaliação da mielofibrose primária o trabalho para um neoplasma mieloproliferativo foi em grande parte inqualificável. O tamanho do baço era normal por tomografia computadorizada axial. A citogenética do sangue periférico mostrou um cariótipo normal., A sequenciação da próxima geração de 44 genes relevantes para mielóides nas suas células sanguíneas periféricas revelou uma mutação GATA2 de significado desconhecido com uma frequência alélica variante de 49%, sugerindo origem germânica. JAK2, MPL e CALR eram do tipo selvagem.o doente foi submetido a um ensaio de prednisona a 20 mg por dia para o presumível AIMF. Após 1 mês de tratamento, as contagens de células anémicas e trombocitopénicas regressaram a valores quase normais. A prednisona foi afunilada, e o paciente será seguido para garantir a durabilidade de sua resposta hematológica.,
discussão
AIMF é uma entidade distinta caracterizada por BMF difusa, com características morfológicas e clínicas reconhecíveis distintas das PMF. Mais importante, a AIMF é uma condição benigna com um bom prognóstico. A BMF é frequentemente descoberta durante uma avaliação de citopenias inexplicáveis. É particularmente importante determinar a etiologia da BMF porque o diagnóstico dita o prognóstico e influencia o plano terapêutico. A PMF é uma NMP BCR-ABL1–negativa associada a um curso clínico progressivo e a um mau prognóstico na maioria dos doentes., A sobrevivência mediana dos doentes com PMF e doença de alto risco de acordo com o sistema de pontuação prognóstico Internacional (IPSS) é inferior a 2 anos, e transplante de células estaminais hematopoiéticas (HSCT) é a única opção curativa.16,17 AIMF, por outro lado, tem um prognóstico favorável, com citopenias que tipicamente respondem a um curto curso de corticosteróides.18 o caso que aqui apresentamos destaca o processo de distinção entre PMF e AIMF, com as principais características distintivas listadas na Tabela 3.,
Citocinas, tais como TGF-β, de crescimento derivado de plaquetas factor (PDGF), fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), IFN-γ, IL-8, IL-2, IL-17, e LCN2, bem como o potencial de ativação do sistema complemento, acredita-se que agir em conjunto para promover fibrótica deposição, mas elas têm sido estudadas principalmente em um modelo PMF.19, em última análise, o pró-inflamatórias/profibrogenic meio estimula nonclonal fibroblastos para produzir uma quantidade excessiva de matriz extracelular composta de proteoglicanos, incluindo laminins, collagens, e sulfato de heparina, resultando no desenvolvimento de fibrose., Em PMF, acredita-se que o clone maligno conduza este processo através da sinalização patológica JAK-STAT que promove a libertação de citoquinas inflamatórias e fibrogênicas a partir de megacariócitos. O mecanismo pelo qual a libertação de citoquinas é estimulada no AIMF não é bem compreendido, mas acredita-se que se deve à activação aberrante de linfócitos CD8+.1.12,20-22
uma reação leucoeritroblástica no sangue periférico, caracterizada por formas de lágrima, RBC nucleado e blastos circulantes, é uma característica clássica da PMF. Numa série de casos de AIMF, apenas 1 de 26 doentes apresentou uma reacção leucoeritroblástica.,15 a maioria dos casos de AIMF mostram medula hipercelular com hiperplasia eritroida e/ou hiperplasia megacariocítica. A hiperplasia granulocítica é menos comum, mas frequentemente observada em PMF. Embora a hematopoiese intrasinusoidal seja encontrada em quase todos os casos de AIMF, é menos profunda do que a observada em PMF. A maioria dos casos de AIMF mostram fibrose reticulina ligeira (MF1), com um pequeno número de casos (~10%) a abrigar fibrose moderada a marcada (MF2/3)., A infiltração linfocítica com uma mistura de linfócitos CD3+ e CD20 + é observada em praticamente todos os casos de AIMF, principalmente na forma de agregados não -paratrabeculares de linfócitos T. A ausência de megacariócitos atípicos é provavelmente o critério mais importante que ajuda a distinguir entre AIMF e PMF; megacariócitos atípicos bizarramente moldados com hipercromasia e formação de aglomerados estreitos são características patognomônicas de PMF. O AIMF primário e secundário tem as mesmas características morfológicas.,5,6,10,15,23
a distinção entre um diagnóstico de PMF e um de AIMF é feita desafiando principalmente por 2 fatores: (1) diferenças sutis na morfologia da medula óssea e (2) a possível presença de auto-anticorpos na PMF. De acordo com a classificação da Organização Mundial de saúde, um diagnóstico de PMF requer a presença de proliferação megacariocítica e atipia, acompanhada de reticulina e/ou fibrose de colagénio moderada a marcada.É claro que a patologia da medula óssea por si só não indica claramente o diagnóstico em muitos casos., Em nosso paciente, por exemplo, uma fibrose reticulina significativa pode sugerir qualquer diagnóstico, enquanto a infiltração linfocítica suportaria um diagnóstico de atipia AIMF e megacariocítica suportaria um diagnóstico de PMF. A sobreposição das características patológicas das PMF e do AIMF tem sido relatada em análises retrospectivas de doentes com diagnóstico de AIMF. Estas características patológicas carecem de consistência entre os pacientes, e muitas vezes não é possível cumprir o conjunto completo de critérios diagnósticos.,6,10,15,18
o segundo factor de diagnóstico confuso é a elevada prevalência de fenómenos auto-imunes associados às PMF. Embora se espere a presença de uma doença auto-imune associada ou evidência serológica de auto-anticorpos no AIMF, tipicamente documentada por um anticorpo anti-nuclear positivo, factor reumatóide ou resultado direto do teste de Antiglobulina, nenhuma destas serologias é específica do AIMF.,Num estudo sueco que comparou 11 039 doentes com NMP com 43 550 controlos correspondentes, os doentes com uma doença auto-imune definida existente apresentaram um risco aumentado de 20% para o desenvolvimento de uma NMP. As doenças auto-imunes associadas a este risco aumentado foram a PTI, doença de Crohn, polimialgia reumática, arterite celular gigante, síndrome de Reiter e anemia aplástica. A relação entre doenças auto-imunes e Nmps, no entanto, permanece pouco clara, e uma variedade de fatores está provavelmente envolvido., Uma hipótese é que a inflamação associada com a doença autoimune impulsiona a transformação neoplásica. Alternativamente, a sobreposição entre doença auto-imune e MPNs pode ser atribuída a uma sobreposição entre susceptibilidades genéticas e ambientais. Além disso, é possível que os tratamentos para a doença auto-imune, incluindo agentes anti-inflamatórios e imunossupressores, alterar o meio celular da medula óssea, que por sua vez prime o desenvolvimento de MPNs.Adicionalmente, são frequentemente detectados auto-anticorpos em doentes com PMF., Num estudo com 100 doentes com PMF, pós–policitemia vera MF (PPV-MF) ou trombocitemia pós–essencial MF (PET-MF), 45% apresentaram um resultado positivo num teste de Antiglobulina directa e 15% apresentaram anticorpos antiplaquetários detectáveis. Um resultado positivo directo do teste de Antiglobulina não se correlacionou com o nível de hemoglobina ou dependência Transfusional. Do mesmo modo, a presença de anticorpos antiplaquetários não se correlacionou com uma baixa contagem de plaquetas. Não se verificou que os resultados positivos da serologia auto-imune estivessem associados à categoria de risco ou grau BMF.,Devido à incapacidade em alguns casos de diferenciar claramente entre PMF e AIMF com base apenas nas características patológicas e nos testes de anticorpos, é particularmente importante avaliar o quadro clínico completo. As apresentações são bastante diferentes nas duas entidades. Ambos frequentemente presentes com citopenias; no entanto, os doentes com PMF geralmente apresentam uma carga de sintomas muito maior, incluindo sintomas constitucionais, e frequentemente com fadiga debilitante e dor óssea difusa.,26 pacientes que têm AIMF muitas vezes têm sintomatologia mínima, o que pode ser uma consequência direta da anemia quando presente. Esplenomegalia também pode ser um fator distintivo. Um estudo mostrou que mais de 60% dos doentes com PMF tinham um baço palpável mais de 6 cm abaixo da margem costal esquerda.Outro relatório estimou que 10% dos doentes com FPM têm esplenomegalia sintomática no diagnóstico e que 50% a adquirem durante um período de 4 anos.Por outro lado, a esplenomegalia raramente é uma característica clínica do AIMF e, quando presente, é geralmente mínima e assintomática.,10
embora os resultados patológicos da medula óssea nem sempre sejam inteiramente diagnósticos para PMF, as manifestações sanguíneas periféricas geralmente suportam o processo mieloftísico de PMF. Leucoeritroblastose do sangue periférico, bem como células vermelhas do sangue das lágrimas (dacrócitos), poikilocitose, eosinofilia e basofilia, são achados clássicos em PMF e normalmente não estão presentes no AIMF.23
clonalidade é um importante fator distintivo entre PMF e AIMF., Em 1967, descobriu-se que PMF, bem como os outros MPNs surgem de uma única célula progenitora hematopoiética que é capaz de dar origem a uma população clonal de células doentes com uma vantagem proliferativa sobre as células normais. Esta aberrante hematopoiese clonal compromete a hematopoiese policlonal normal e, em última análise, leva a um estado de insuficiência da medula óssea.29 na última década, foi revelado que as mutações em 3 genes condutores (JAK2, CALR e MPL) são encontradas em 90% dos casos de PMF.,30 mutações adicionais em genes reguladores epigenéticos, tais como ASXL1, TET2, e DNMT3A, estão associados com PMF e têm sido implicados na evolução clonal e progressão da doença.Uma mutação do condutor não é detectada em menos de 10% dos casos de mutações PMF e subclonais não são observados em aproximadamente 20%, o que pode representar um desafio na diferenciação entre PMF e AIMF.Em última análise, a resposta ao tratamento pode ajudar o clínico a decifrar a causa subjacente da BMF. As citopenias associadas ao AIMF respondem frequentemente a um curto ciclo de corticosteróides., Numa revisão de 32 doentes com AIMF, as citopenias de 29 responderam ao tratamento, e um terceiro apresentou uma resposta em apenas 2 semanas após receber terapêutica com corticosteróides. Para os doentes que não apresentaram resposta ou resposta mínima, foi eficaz outra terapêutica imunossupressora, como a imunoglobulina intravenosa, azatioprina ou ciclofosfamida.Tipicamente, nem as citopenias nem os sintomas sistémicos da PMF são corrigidos com a terapêutica com corticosteróides., O único tratamento para PMF atualmente aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA é o Inibidor JAK ruxolitinib (Jakafi, Incyte), que oferece um benefício significativo no alívio dos sintomas e na redução do tamanho do baço. No entanto, este benefício é compensado pelo potencial agravamento das citopenias.no AIMF, a terapêutica com corticosteróides e outros imunossupressores resulta frequentemente em regressão da BMF. Na descrição original do AIMF, as citopenias de 6 de 7 doentes tratados normalizaram-se completamente no período de 1 a 3 meses após o início da prednisona com uma dose inicial de 1 mg/kg., Todos os doentes com resposta clínica mostraram uma diminuição na BMF; no entanto, nem todos apresentaram uma resolução completa da sua BMF, indicando que os efeitos microambientais da fibrose da medula óssea, isoladamente, não foram responsáveis pelas citopenias observadas.A terapêutica com corticosteróides na PMF não resulta de forma fiável na regressão da BMF e, à excepção da HSCT, a maioria das terapêuticas—incluindo o ruxolitinib—não abordam eficazmente este resultado patológico.,No estudo COMFORT-II (estudo controlado de mielofibrose com tratamento Oral com inibidor da quinase associado ao Janus-II), que avaliou o ruxolitinib vs melhor terapêutica disponível em doentes com MF, não se observou qualquer efeito do ruxolitinib na histopatologia da medula óssea aquando da avaliação inicial.Estudos subsequentes mostraram uma redução modesta da BMF num pequeno subgrupo de doentes após 2 anos de tratamento com ruxolitinib.35. 36 HSCT em doentes com MF associada a NMP pode resultar na resolução completa da BMF no prazo de 6 meses após o transplante., Dos 57 doentes com PMF, PPV-MF ou PET-MF, o MF0/1 foi obtido no dia 30 após o enxerto em 21% e no dia 100 após o enxerto em 54%. A resolução da BMF correlacionou-se com a melhoria das taxas de sobrevivência global aos 5 anos de 96% em doentes com MF0/1 e 57% em doentes com MF2/3 no dia 100 após o enxerto.De particular interesse é o desenvolvimento de terapêuticas antifibróticas para a BMF associada à NMP (Tabela 4). Vários agentes avaliados em ensaios clínicos incluem os seguintes: pirfenidona (Esbriet, Genentech), inibidores da PRM-151, inibidores da TGF-β e inibidores da lisil oxidase–tipo 2 (LOXL2)., A pirfenidona, um agente antifibrótico utilizado no tratamento da fibrose pulmonar idiopática, demonstrou inibir a proliferação de fibroblastos, impedindo a deposição de proteínas de matriz extracelular e modulando a actividade da citoquina.A Pirfenidona modula especificamente a actividade das citoquinas subjacentes às PMF, incluindo TGF-β, PDGF e o factor de necrose tumoral alfa, parecendo, portanto, ser um potencial candidato ao tratamento das PMF. No entanto, um ensaio de Fase 2 com pirfenidona em PMF não revelou qualquer actividade biológica ou clínica significativa.,39
PRM-151, uma forma recombinante de pentraxina humana 2—um regulador da reparação de tecidos através da promoção da diferenciação dos macrófagos—demonstrou prevenir e inverter a BMF em modelos pré-clínicos.Está actualmente a ser avaliado num ensaio de Fase 2 multicêntrico, de braços múltiplos, em doentes com FPM. A análise a longo prazo da PRM-151 às 72 semanas demonstrou eficácia na redução da BMF em pelo menos 1 grau, aliviando a anemia e trombocitopenia num subgrupo de doentes tratados, reduzindo o tamanho do baço e diminuindo a carga dos sintomas numa proporção de doentes (NCT01981850).,Os resultados sugerem que este novo agente antifibrótico pode reduzir o efeito perturbador da BMF, resultando em resultados clínicos significativos.
a citoquina TGF-β tem 3 isoformas, com a TGF-β1 parecendo ser o mediador mais activo na patogénese da BMF. TGF-β1 é segregado principalmente por megacariócitos e plaquetas, bem como por outras células da medula óssea, e através do engajamento do receptor cognato, ele ativa a via de sinalização SMAD regulando a transcrição de genes dependentes de TGF-β. Através desta via, o TGF-β1 promove a BMF induzindo a deposição na matriz extracelular., Isto é conseguido aumentando a produção de colagénio e proteoglicanos e diminuindo a degradação da matriz através da inibição das metaloproteinases da matriz.42 No PMF, TGF-β sinalização tem sido mostrado a favor clonal maligna sobre a hematopoiese normal policlonal da abóbora, e os inibidores desta via pode aliviar os efeitos repressivos do TGF-β na hematopoiese normal.Um estudo de Fase 1 abreviado de fresolimumab, um anticorpo monoclonal anti–TGF-β, em PMF mostrou a viabilidade da abordagem anti–TGF-B., Nos 3 Doentes que receberam fresolimumab, não foram observadas toxicidades limitadoras da dose. Para um único paciente, a melhoria na anemia foi suficiente para alcançar a independência da transfusão. Contudo, o tratamento com fresolimumab não foi associado a uma diminuição na celularidade ou fibrose da medula óssea neste pequeno estudo.Os inibidores do LOXL2, tais como o anticorpo monoclonal simtuzumab, foram também avaliados em ensaios prospectivos. As lisil oxidases ligam as proteínas da matriz extracelular elastina e o colagénio, pelo que são essenciais para a produção e o turnover do tecido conjuntivo., Demonstrou-se que as lisil oxidases eram sobreexpressas em PMF e, por conseguinte, pareciam ser um alvo terapêutico viável.No entanto, num ensaio de Fase 2 com simtuzumab em monoterapia ou em associação com ruxolitinib em doentes com PMF, PPV-MF ou PET-MF, não se observou benefício clínico ou redução consistente da BMF às 24 semanas de tratamento.46
AIMF e PMF são entidades distintas, mas a sobreposição em sua medula óssea e características clínicas pode representar um desafio de diagnóstico para o clínico., É essencial considerar a apresentação clínica, além dos achados laboratoriais, patológicos e moleculares, para distinguir entre estes dois diagnósticos díspares. É imperiosa uma estreita colaboração entre o clínico e o hematopatologista. Devido à evolução clínica mais favorável do AIMF e à sua capacidade de resposta aos corticosteróides, a identificação desta causa menos comum de BMF tem implicações significativas para o tratamento e o resultado.
divulgações
os autores não têm divulgações a relatar. 1. Kuter DJ, Bain B, Mufti G, Bagg a, Hasserjian RP., Fibrose da medula óssea: fisiopatologia e significado clínico do aumento das fibras estromais da medula óssea. Br J Hematol. 2007;139(3):351-362.2. Fu B, Jaso JM, Sargent RL, et al. A fibrose da medula óssea em doentes com síndromes mielodisplásicas primárias tem valor prognóstico utilizando terapêuticas actuais e novos sistemas de estratificação de risco. Mod Pathol. 2014;27(5):681-689.3. Etienne a, Gruson B, Chatelain D, et al. Doença linfoproliferativa associada à mielofibrose: estudo retrospectivo de 16 casos e revisão da literatura . Adv Hematol. – sim.10.1155/2009/179847.5., Koduri PR, Parvez M, Kasa S, Vanajakshi S. mielofibrose autoimune in systemic lupus erythematosus report of two cases and review of the literature. Transfus Sanguíneo Indiano J Hematol. 2016;32(3):368-373.7. Ettrup MS, Jensen AO, Engebjerg MC, et al. Reticulina da medula óssea e teor de colagénio em doentes com púrpura trombocitopénica imune crónica adulta: um estudo nacional Dinamarquês. Am J Hematol. 2010;85(12):930-934.8. Rizvi H, Butler T, Calaminici M, et al., Registo da trombocitopenia imunológica do Reino Unido: avaliação retrospectiva da fibrose da medula óssea em doentes adultos com trombocitopenia imunológica primária e correlação com resultados clínicos. Br J Hematol. 2015;169(4):590-594.11. Barcellini W, Iurlo a, Radice T, et al. Aumento da prevalência de fenómenos auto-imunes na mielofibrose: relação com características clínicas e morfológicas e com padrões imunoregulatórios de citoquinas. Leuk Res. 2013;37(11):1509-1515.16. de Melo Campos P. mielofibrose Primária: opções terapêuticas actuais. Rev Bras Hemoter Hematol., 2016;38(3):257-263.19. Hasselbalch HC. O papel das citoquinas no início e progressão da mielofibrose. Citokine Growth Factor Rev. 2013; 24 (2):133-145.22. Gleitz HFE, Kramann R, Schneider RK. Compreender a dinâmica celular e molecular desregulada no nicho das células estaminais hematopoiéticas para desenvolver novas terapêuticas para a fibrose da medula óssea. J Pathol. 2018;245(2):138-146.24. Arber da, Orazi a, Hasserjian R, et al. A revisão de 2016 para a classificação de neoplasias mielóides e leucemia aguda da Organização Mundial de saúde. Sangue. 2016;127(20):2391-2405.26., Mitra D, Kaye JA, Piecoro LT, et al. Carga dos sintomas e esplenomegalia em doentes com mielofibrose nos Estados Unidos: uma revisão retrospectiva dos registos médicos. Medicina Do Cancro. 2013;2(6):889-898.27. Varki A, Lottenberg R, Griffith R, Reinhard E. síndrome de mielofibrose idiopática. A clinicopatologic review with emphasis on the prognostic variables predicting survival. Medicine (Baltimore). 1983;62(6):353-371.28. Randhawa J, Ostojic A, Vrhovac R, Atallah E, Verstovsek S., Esplenomegalia na mielofibrose-novas opções terapêuticas e potencial terapêutico dos inibidores da Janus kinase 2. J Hematol Oncol. 2012;5:43.29. Tefferi A. the history of mieloproliferative disorders: before and after Dameshek. Leucemia. 2008;22(1):3-13.
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