Como É que a angiotensina II causa lesão Renal?,

com Base em vários importantes ensaios clínicos, o Sétimo Relatório do Joint national committee (Comité Nacional sobre a Prevenção, Detecção, Avaliação e Tratamento da Pressão Arterial Elevada a 7 (JNC 7) aprova o uso de enzima conversora de angiotensina (ECA) e/ou bloqueadores dos receptores da angiotensina (ARBs) na primeira linha para o tratamento da hipertensão arterial em indivíduos com insuficiência renal crônica, em diabéticos com proteinúria e em preto indivíduos com insuficiência renal e proteinúria, porque estes agentes parecem fornecer renoprotection nestas condições.,A observação de que os agentes que interferem com o sistema renina-angiotensina (Sra) podem ser úteis em indivíduos com insuficiência renal parece, no início, ser contra-intuitiva, uma vez que muitos indivíduos com insuficiência renal crónica são expandidos pelo volume, o que actua para inibir o SRA. No entanto, na insuficiência renal, podem estar envolvidos outros mecanismos que estimulam a renina, incluindo doença microvascular intra-renal que causa isquemia, hiperuricemia e níveis baixos de 1, 25-dihidroxivitamina D., A lesão Renal também irá ativar os nervos aferentes renais para estimular a saída β-adrenérgica do sistema nervoso central que pode estimular a libertação de renina. Foi também sugerida uma variedade de mecanismos pelos quais a angiotensina II causa lesão renal., A angiotensina II pode causar lesão renal induzida pela pressão através da sua capacidade de induzir hipertensão sistémica e glomerular ou causar lesão renal induzida por isquémia secundária à vasoconstrição intra-renal e diminuição do fluxo sanguíneo renal. A angiotensina também pode causar lesões tubulares secundárias à proteinúria induzida pela angiotensina., A angiotensina II também activa os fibroblastos renais para se tornarem miofibroblastos, estimula a produção da citocina profibrótica TGF-β, induz stress oxidativo, estimula as quimioquinas e a osteopontina que podem causar inflamação local, e estimula a proliferação e hipertrofia das células vasculares e mesangiais. Em conjunto, estes dados constituem uma excelente justificação para o bloqueio do SRA em indivíduos com doença renal, uma vez que a angiotensina II possui mecanismos hemodinâmicos e não-hemodinâmicos pelos quais pode causar danos renais.,no entanto, o mecanismo pelo qual o bloqueio do SRA é Protector continua a ser controverso. Dados substanciais, principalmente em estudos em diabéticos e/ou doentes com insuficiência renal, sugerem que o bloqueio do SRA atrasa a lesão renal através de vias dependentes da pressão Arterial (BP) e independentes da pressão arterial.3,4 em contraste, estudos em vários modelos experimentais de doença renal sugerem que a maior protecção dos inibidores da ECA é causada por um melhor controlo contínuo da BP, o que não é evidente por medições diárias únicas da BP.,5-8 no modelo renal remanescente da doença renal progressiva, por exemplo, a renoprotecção correlaciona-se diretamente com a medição contínua da pressão arterial sistólica de 24 horas, independentemente de se utilizarem agentes que bloqueiam o SRA.Vários estudos clínicos, incluindo o recente ensaio ALLHAT, são consistentes com um papel crítico, se não importante, para o controlo rigoroso da BP na diminuição da doença renal.,9

ara melhor compreender qual o componente da lesão renal é causado pelos efeitos hipertensos da angiotensina II, examinámos previamente as alterações histológicas ocorridas nos rins do modelo renal de hipertensão de 1-clip 2.Neste modelo em que se sabe que os níveis de angiotensina II circulantes estão elevados, verificou-se que a lesão renal foi observada quase exclusivamente no rim hipertenso (sem o clipe), enquanto que o rim recortado apresentou alterações mínimas.,Estes estudos foram consistentes com a hipótese de que a lesão renal induzida pela angiotensina II exógena foi causada principalmente pela sua capacidade de induzir hipertensão sistémica. Embora este último estudo tenha apoiado um mecanismo de pressão como o principal meio pelo qual a angiotensina II causa danos renais, o grau de BP distal ao clipe não foi determinado.

o estudo elegante nesta questão da hipertensão por Mori e Cowley analisou se a principal causa da lesão renal induzida pela angiotensina II exógena é uma elevação da tensão arterial.,11 Os autores infusão de angiotensina II em ratos e, em seguida, usou um servo-técnica de controle para manter a pa de forma contínua no intervalo normal para que pudessem ser comparados com o engodo e a angiotensina II, com infusão de controles.Os ratos que receberam angiotensina II apresentaram lesão glomerular justamedular, necrose tubular e fibrose intersticial na região medular externa do rim. Os animais cuja pressão era controlada apresentavam um grau de prejuízo inferior (10% a 15%) devido às acções não compressoras da angiotensina II., Em animais perfundidos com angiotensina II, verificou-se também uma ligeira lesão glomerular no córtex exterior, que não foi prevenida através do controlo da BP pelo método de servo-controlo.11

os resultados apresentados neste estudo enfatizam a importância da redução da pressão arterial sistêmica como meio de proteger o rim. É provável que este facto seja mais importante em condições nas quais a auto-regulação renal se encontra diminuída., Normalmente, um aumento na tensão sistêmica é contrabalançado pela vasoconstrição da artéria arteriola e interlobular aferente, o que impede a transmissão das pressões sistêmicas aumentadas para os leitos Capilares glomerular e peritubular. No entanto, a autoregulação renal é relativamente ineficaz na medula exterior, o que explica a razão pela qual esta área é particularmente suscetível a lesões induzidas pela pressão e sugere por que este foi o principal local de lesão em ratos perfundidos com angiotensina II no estudo de Mori e Cowley.,A vasoconstrição arteriolar aferente em resposta a aumentos da tensão arterial sistémica também parece estar diminuída em indivíduos com doença renal crónica, em negros com hipertensão e insuficiência renal, e em diabéticos.5 A capacidade dos inibidores da ECA e ARBs para reduzir sistêmica para reduzir a transmissão de pressão para glomeruli, juntamente com a capacidade destes agentes para reduzir ainda mais a pressão glomerular por relaxante eferente arteriole, pode explicar muito do benefício destes agentes nestas condições., Além disso, o facto de a auto-regulação estar diminuída na doença renal e na diabetes pode também explicar por que razão foram recomendados níveis alvo mais baixos da BP para estas últimas condições, com base nos resultados de ensaios clínicos.O mecanismo da lesão da angiotensina II, mediada pelo não-compressor, não foi determinado neste estudo., Uma possibilidade significativa é que foi mediada por isquemia, porque existem vários modelos animais (por exemplo, nefropatia ciclosporina, nefropatia obstrutiva, nefropatia hipocaliémica) em que se pensa que a hipoxia está a mediar a lesão renal e em que o bloqueio do SRA demonstrou ser Protector.vale a pena considerar algumas ressalvas em relação ao estudo., Primeiro, é possível que algumas das nonpressor mediada renal, lesões também foram induzidas por pressão-dependente de mecanismos, porque o servo-controle não foi iniciado até 18 horas após a infusão de angiotensina II, e a perfusão renal, a pressão foi maior (7 mm de Hg), embora não estatisticamente, que o sham-operados de controle. Em segundo lugar, poderia esperar-se que o desenho do estudo, no qual a pressão de perfusão da artéria renal foi reduzida para níveis normais, aumentasse qualquer isquemia renal induzida pela angiotensina II., Finalmente, é importante reconhecer que a avaliação da lesão renal no estudo de Mori e Cowley11 envolveu apenas a medição de lesões brutas. Sabe-se que a angiotensina II também pode induzir alterações subtis na vasculatura renal, glomérulos e áreas tubulointersticiais 12 e não foram efectuadas medições da hipertrofia arteriolar, inflamação intra-renal e turnover endotelial. Também foi relatado que o espessamento preglomerular dependente da angiotensina II ocorre independentemente da BP em um modelo de hiperuricemia leve.,Por sua vez, estudos recentes sugeriram que o desenvolvimento destas lesões vasculares pré-glomerulares pode levar ao desenvolvimento de hipertensão sensível ao sal.Assim, embora a progressão renal possa depender em grande medida dos mecanismos da angiotensina II dependentes do pressor, outros mecanismos não pressores pelos quais a angiotensina II afecta o rim podem ter consequências importantes a longo prazo na tensão arterial e na doença cardiovascular.as opiniões expressas neste editorial não são necessariamente as dos editores ou da American Heart Association.,

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