AVISOS
Incluído como parte do “PRECAUÇÕES” Seção
PRECAUÇÕES
Insuficiência Renal Aguda
Casos de insuficiência renal aguda têm sido relatados em pacientes com doença renal subjacente que receberam indevidamente altas doses de FAMVIR para o seu nível de função renal. Recomenda-se redução da dose quando se administra FAMVIR a doentes com compromisso renal .,
Informação do aconselhamento do doente
aconselha o doente a ler a rotulagem aprovada pela FDA do doente (Informação do doente).não há evidência de que FAMVIR irá afectar a capacidade de um doente conduzir ou utilizar máquinas. No entanto, os doentes que tenham tonturas, sonolência, confusão ou outras perturbações do sistema nervoso central durante o tratamento com FAMVIR devem abster-se de conduzir ou utilizar máquinas.
porque FAMVIR contém lactose (FAMVIR 125 mg, 250 mg e 500 mg comprimidos contêm lactose 26, 9 mg, 53, 7 mg e 107.,4 mg, respectivamente), doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência grave de lactase ou má absorção de glucose-galactose devem ser aconselhados a discutir com o seu médico antes de tomarem FAMVIR.
Herpes Labialis (feridas frias)
os doentes devem ser aconselhados a iniciar o tratamento no primeiro sinal ou sintoma de recorrência de feridas frias (p.ex. formigueiro, comichão, ardor, dor ou lesão). Os doentes devem ser instruídos no sentido de que o tratamento das feridas por constipação não deve exceder 1 dose. Os doentes devem ser informados de que o FAMVIR não é uma cura para as feridas frias.,
Herpes Genital
os doentes devem ser informados de que FAMVIR não é uma cura para o herpes genital. Não existem dados que avaliem se FAMVIR irá impedir a transmissão de infecção a outros. Uma vez que o herpes genital é uma doença sexualmente transmissível, os doentes devem evitar o contacto com lesões ou relações sexuais quando estão presentes lesões e/ou sintomas para evitar infectar parceiros. O herpes Genital é frequentemente transmitido na ausência de sintomas através de derramamento assintomático viral. Portanto, os pacientes devem ser aconselhados a usar práticas sexuais mais seguras.,se estiver indicada terapêutica episódica para o herpes genital recorrente, os doentes devem ser aconselhados a iniciar a terapêutica ao primeiro sinal ou sintoma de um episódio.não existem dados sobre a segurança ou eficácia da terapêutica supressiva crónica com uma duração superior a 1 ano.
Herpes Zoster (Herpes Zoster)
não existem dados sobre o tratamento iniciado mais de 72 horas após o início da erupção cutânea provocada por herpes zoster. Os doentes devem ser aconselhados a iniciar o tratamento logo que possível após um diagnóstico de herpes zoster.,carcinogénese, mutagénese, diminuição da fertilidade foram realizados estudos de carcinogénese dietética de dois anos com famciclovir em ratos e ratinhos. Um aumento na incidência de adenocarcinoma mamário (comum de tumor em animais desta estirpe) foi observada em ratas recebendo a alta dose de 600 mg/kg/dia (1,1-4,5 x humano a exposição sistémica, na dose recomendada diária total oral dose variando entre 500 mg e 2000 mg, com base na área sob a curva de concentração plasmática comparações para penciclovir)., Sem aumentos na incidência de tumor foram relatados em ratos machos tratados com doses até 240 mg/kg/dia (de 0,7 2,7 x humano IEA), ou no masculino e feminino ratos em doses de até 600 mg/kg/dia (0,3 a 1,2 x humano IEA).a mutagénese
mutagénese
Famciclovir e penciclovir (o metabolito activo do famciclovir) foram testados quanto ao potencial genotóxico numa série de ensaios in vitro e in vivo. Famciclovir e penciclovir foram negativos em testes in vitro para mutações genéticas em bactérias (S. typhimurium e E., coli) e síntese não programada de ADN em 83 células HeLa de mamíferos (em doses até 10.000 e 5. 000 mcg/placa, respectivamente). O Famciclovir também foi negativo no ensaio do linfoma de ratinho L5178Y (5000 mcg/mL), no teste in vivo do micronúcleo de ratinho (4800 mg/kg) e no estudo do letal dominante no rato (5000 mg/kg). O Famciclovir induziu aumentos da poliploidia in vitro nos linfócitos humanos na ausência de lesões cromossómicas (1200 mcg/mL). O Penciclovir foi positivo no ensaio do linfoma de ratinho L5178Y para mutação genética/aberrações cromossómicas, com e sem activação metabólica (1000 mcg/mL)., Nos linfócitos humanos, o penciclovir causou aberrações cromossómicas na ausência de activação metabólica (250 mcg/mL). Penciclovir causou um aumento da incidência de micronúcleos na medula óssea do Ratinho in vivo quando administrado por via intravenosa em doses altamente tóxicas para a medula óssea (500 mg/kg), mas não quando administrado por via oral.foi observada toxicidade Testicular em ratos, ratinhos e cães após administração repetida de famciclovir ou penciclovir., As alterações testiculares incluíram atrofia dos túbulos seminíferos, redução da contagem de espermatozóides e/ou aumento da incidência de espermatozóides com morfologia anormal ou redução da motilidade. O grau de toxicidade para a reprodução masculina foi relacionado com a dose e a duração da exposição. Em ratos machos, observou-se uma diminuição da fertilidade após 10 semanas de administração com 500 mg/kg/dia (1, 4 a 5, 7 x a AUC humana). O nível de efeito não observável para a toxicidade do esperma e testicular em ratos após administração crónica (26 semanas) foi de 50 mg/kg/dia (0, 15 a 0, 6 x a exposição sistémica humana com base em comparações de AUC)., Toxicidade Testicular foi observada após administração crônica de ratos (104 semanas) e cães (26 semanas) em doses de 600 mg/kg/dia (0,3 a 1,2 x humano IEA) e 150 mg/kg/dia (1.3 5.1 x humano IEA), respectivamente.Famciclovir não teve efeito no desempenho reprodutivo geral ou na fertilidade em ratos fêmeas em doses até 1000 mg/kg/dia(2, 7 a 10, 8 x a AUC humana).,
Dois estudos controlados com placebo, em um total de 130 saudáveis homens com esperma normal de perfil através de um duração de 8 semanas, período de referência e o herpes genital recorrente de receber oral FAMVIR (250 mg duas vezes ao dia) (n=66) ou placebo (n=64) terapia durante 18 semanas mostraram evidências de efeitos significativos na contagem de espermatozóides, motilidade ou morfologia durante o tratamento ou durante um de 8 semanas de acompanhamento.
utilização em populações específicas
gravidez
categoria de Gravidez B
após administração oral, famciclovir (pró-fármaco) é convertido em penciclovir (fármaco activo)., Não existem estudos adequados e bem controlados sobre a utilização de famciclovir ou penciclovir em mulheres grávidas. Não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento embriofetal em estudos de reprodução animal que utilizaram famciclovir e penciclovir em doses superiores à dose humana máxima recomendada (MRHD) e à exposição humana. Uma vez que os estudos de reprodução em animais nem sempre prevêem a resposta humana, famciclovir só deve ser utilizado durante a gravidez se necessário.em estudos de reprodução animal, ratos e coelhos grávidas receberam famciclovir oral em doses (até 1000 mg/kg / dia) que forneceram 2, 7 a 10.,8 vezes (ratos) e 1, 4 a 5, 4 vezes (coelhos) a exposição sistémica humana com base na AUC. Não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento embrionário-fetal. Em outros estudos, grávida de ratos e coelhos que receberam intravenosa famciclovir em doses (360 mg/kg/dia) 1,5 a 6 vezes (ratos) e (120 mg/kg/dia) 1.1 a 4,5 vezes (coelhos) ou penciclovir em doses (80 mg/kg/dia) 0,3 a 1,3 vezes (ratos) e (60 mg/kg/dia) 0,5 a 2,1 vezes (coelhos) a MRHD com base na área de superfície corporal comparações. Não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento embrionário-fetal.,a Novartis Pharmaceuticals Corporation mantém um sistema de notificação de gravidez FAMVIR. Os médicos são encorajados a relatar seus pacientes chamando 1-888-agora-NOVA (669-6682).não se sabe se famciclovir (pró-fármaco) ou penciclovir (fármaco activo) são excretados no leite humano. Após administração oral de famciclovir a ratos lactantes, o penciclovir foi excretado no leite materno em concentrações superiores às observadas no plasma., Não existem dados sobre a segurança de FAMVIR em lactentes. FAMVIR não deve ser utilizado em mães a amamentar, a menos que se considere que os potenciais benefícios são superiores aos potenciais riscos associados ao tratamento.
Utilização Pediátrica
a eficácia do FAMVIR não foi estabelecida em doentes pediátricos. O perfil farmacocinético e a segurança do offamciclovir (grânulos experimentais misturados com OraSweet® ou comprimidos) foram estudados em 3 estudos abertos.,
O Estudo 1 foi um estudo farmacocinético e de segurança de dose única em lactentes de 1 mês a <1 ano de idade que tinham uma infecção activa por herpes simplex virus (HSV) ou que estavam em risco de infecção por HSV. Dezoito indivíduos foram incluídos e receberam uma dose única de famciclovir grânulos experimentais misturados com OraSweet com base no peso corporal do doente (as doses variaram entre 25 mg e 175 mg). Estas doses foram seleccionadas para fornecer exposições sistémicas ao penciclovir semelhantes às exposições sistémicas ao penciclovir observadas em adultos após a administração de 500 mg de famciclovir., A eficácia e segurança do famciclovir não foram estabelecidas como terapêutica supressiva em lactentes após infecções HSV neonatais. Além disso, a eficácia não pode ser extrapolada de adultos para lactentes porque não existe doença semelhante em adultos. Assim, famciclovir não é recomendado em lactentes.o estudo 2 foi um estudo aberto, de dose única, farmacocinético, de segurança de dose múltipla de famciclovir granulado experimental misturado com OraSweet em crianças de 1 a
12 anos de idade com suspeita clínica de infecção pelo HSV ou pelo vírus da varicela zoster (VZV)., Cinquenta e um indivíduos foram incluídos na parte farmacocinética do estudo e receberam uma dose única de famciclovir ajustada ao peso corporal (as doses variaram entre 125 mg e 500 mg). Estas doses foram seleccionadas para fornecer exposições sistémicas ao penciclovir semelhantes às exposições sistémicas ao penciclovir observadas em adultos após a administração de 500 mg de famciclovir. Com base nos dados farmacocinéticos observados com estas doses em crianças, foi concebido e utilizado um novo algoritmo de dosagem baseado no peso na parte de segurança de doses múltiplas do estudo., Não foram obtidos dados farmacocinéticos com o algoritmo posológico revisto com base no peso.
foi incluído um total de 100 doentes na parte de segurança de dose múltipla do estudo; 47 indivíduos com infecção HSV activa ou latente e 53 indivíduos com varicela. Os doentes com infecção HSV activa ou latente receberam famciclovir duas vezes por dia durante 7 dias. A dose diária de famciclovir variou entre 150 mg e 500 mg duas vezes por dia, dependendo do peso corporal do doente. Os doentes com varicela receberam famciclovir três vezes por dia durante 7 dias., A dose diária de famciclovir variou entre 150 mg e 500 mg três vezes por dia, dependendo do peso corporal do doente. Os acontecimentos adversos clínicos e anomalias dos testes laboratoriais observados neste estudo foram semelhantes aos observados em adultos., Os dados disponíveis são insuficientes para suportar o uso de famciclovir para o tratamento de crianças de 1 a <12 anos de idade com varicela ou as infecções por HSV, pelas seguintes razões:
Catapora
A eficácia da famciclovir para tratamento da catapora não foi estabelecida em qualquer pediátrico ou adulto pacientes. Famciclovir está aprovado para o tratamento do herpes zoster em doentes adultos. No entanto, a extrapolação dos dados de eficácia de adultos com herpes zoster para crianças com varicela não seria apropriada., Embora a varicela e o herpes zoster sejam causados pelo mesmo vírus, as doenças são diferentes.
Herpes Genital
a informação clínica sobre herpes genital em crianças é limitada. Assim, os dados de eficácia obtidos em adultos não podem ser extrapolados para esta população. Além disso, o famciclovir não foi estudado em crianças de 1 a
12 anos de idade com herpes genitalrecurrent. Nenhuma das crianças do estudo 2 tinha herpes genital.,
Herpes Labial
não Existem farmacocinéticas e de dados de segurança em crianças de 1 a <12 anos de idade para oferecer suporte a um famciclovirdose que fornece penciclovir sistêmica exposições comparáveis para o penciclovir sistêmica exposições em adultos após um único dose de administração de 1500 mg. Além disso, não foram obtidos dados de eficácia em crianças 1 a <12 anos de agewith recorrente herpes labialis.,
o Estudo 3 foi um open-label, único braço estudo para avaliar a farmacocinética, segurança e atividade antiviral de um único 1500 mg de dose (três 500 mg comprimidos) de famciclovir, em crianças de 12 a <18 anos de idade, com recorrentes de herpes labial. Foi incluído um total de 53 indivíduos no estudo; 10 indivíduos na parte farmacocinética do estudo e 43 indivíduos na parte não farmacocinética do estudo. Todos os indivíduos envolvidos pesaram ≥40 kg., Os 43 indivíduos envolvidos na parte não farmacocinética do estudo apresentavam herpes labialis recorrente activa e receberam uma dose única de 1500 mg de famciclovir nas 24 horas após o início dos sintomas (a mediana do tempo até ao início do tratamento foi de 21 horas). O perfil de segurança de famciclovir observado neste estudo foi semelhante ao observado nos adultos. O tempo mediano para a cicatrização de doentes com lesões não abortadas foi de 5, 9 dias.,num ensaio de Fase 3 em adultos em que os doentes receberam uma dose única de 1500 mg de famciclovir ou placebo, o tempo mediano de cicatrização entre os doentes com lesões não abortadas foi de 4, 4 dias no grupo de dose única de 1500 mg de famciclovir e de 6, 2 dias no grupo placebo. Note-se que, no estudo em adultos, o tratamento foi iniciado por doentes no período de 1 hora após o início dos sintomas . Com base nos resultados de eficácia do estudo 3, famciclovir não é recomendado em crianças de 12 a <18 anos de idade com herpes labialis recorrente.,
uso Geriátrico
de 816 doentes com herpes zoster em estudos clínicos tratados com FAMVIR, 248 (30, 4%) tinham ≥65 anos de idade e 103 (13%) tinham ≥75 anos de idade. Não foram observadas diferenças globais na incidência ou tipos de acontecimentos adversos entre doentes mais novos e doentes mais velhos. De 610 pacientes com recorrentes de herpes simplex tipo 1 ou tipo 2) em estudos clínicos que foram tratados com FAMVIR, 26 (4.3%) foram >65 anos de idade e 7 (1.1%) foram >75 anos de idade., Os estudos clínicos de FAMVIR em doentes com herpes genital recorrente não incluíram um número suficiente de indivíduos com idade igual ou superior a 65 anos para determinar se respondem de forma diferente em comparação com indivíduos mais jovens.não se recomenda ajuste posológico de famciclovir com base na idade, a menos que a função renal esteja diminuída . Em geral, deve ter-se precaução apropriada na administração e monitorização de FAMVIR em doentes idosos, reflectindo a maior frequência de diminuição da função renal e o uso concomitante de outros fármacos.,
doentes com compromisso Renal
depuração plasmática aparente, depuração renal e constante da taxa de eliminação plasmática do penciclovir diminuíram linearmente com reduções na função renal. Após a administração de uma dose oral única de 500 mg de famciclovir (n = 27) a voluntários saudáveis e a voluntários com diferentes graus de compromisso renal (o CLCR variou entre 6, 4 e 138.,8 mL/min), seguintes resultados foram obtidos (Tabela 4):
Tabela 4 Parâmetros Farmacocinéticos do Penciclovir em Indivíduos com Diferentes Graus de insuficiência Renal
Em um múltiplo estudo de dose de famciclovir, realizado em indivíduos com graus variados de insuficiência renal (n=18), a farmacocinética do penciclovir foram comparáveis àqueles após doses únicas.recomenda-se um ajuste posológico em doentes com compromisso renal .,
os doentes com compromisso hepático
compromisso hepático ligeiro a moderado (hepatite crónica , abuso de etanol crónico ou cirrose biliar primária ) não tiveram efeito na extensão da disponibilidade (AUC) de penciclovir após uma dose única de 500 mg de famciclovir. No entanto, verificou-se uma diminuição de 44% na concentração plasmática máxima média do penciclovir (Cmax) e o tempo até à concentração plasmática máxima (tmax) aumentou 0, 75 horas em doentes com compromisso hepático em comparação com voluntários normais. Não se recomenda ajuste posológico em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado., A farmacocinética do penciclovir não foi avaliada em doentes com compromisso hepático grave. A conversão de famciclovir para o metabolito activo penciclovir pode estar diminuída nestes doentes, resultando numa redução das concentrações plasmáticas de penciclovir e, consequentemente, possivelmente numa diminuição da eficácia de famciclovir .,
doentes negros e afro-americanos
num ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, conduzido em 304 adultos imunocompetentes negros e afro-americanos com herpes genital recorrente, não houve diferença no tempo médio de cicatrização entre os doentes a receber FAMVIR ou placebo. De um modo geral, o perfil de reacções adversas foi semelhante ao observado noutros ensaios clínicos com FAMVIR em doentes adultos . Desconhece-se a relevância destes resultados do estudo para outras indicações em doentes negros e afro-americanos .