em mulheres pré-menopáusicas, os ovários são a principal fonte de estradiol, que funciona como uma hormona circulante para actuar nos tecidos-alvo distais. No entanto, nas mulheres pós-menopáusicas, quando os ovários deixam de produzir estrogénio, e nos homens, isso já não acontece, porque o estradiol já não é apenas um factor endócrino. Em vez disso, é produzido em uma série de locais extragonadais e atua localmente nesses locais como um fator de paracrina ou mesmo intracrina., Estes locais incluem as células mesenquimais do tecido adiposo, incluindo o da mama, osteoblastos e condrócitos do osso, o endotélio vascular e células do músculo liso da aorta, e numerosos locais no cérebro. Assim, os níveis circulantes de estrogénios nas mulheres pós-menopáusicas e nos homens não são os motores da acção do estrogénio, são mais reactivos do que proactivos. Isto porque nestes casos o estrogênio circulando se origina nos locais extragonadais onde atua localmente, e se escapa do metabolismo local então entra na circulação., Portanto, os níveis circulantes refletem mais do que a ação direta de estrogênio em mulheres pós-menopáusicas e em homens. A regulação específica do tecido da expressão CYP19 é conseguida através do uso de promotores distintos, cada um dos quais é regulado por diferentes fatores hormonais e vias de sinalização do segundo mensageiro. Assim, no ovário, a expressão do CYP19 é regulada pela FSH, que actua através do AMP cíclico através do promotor proximal II, enquanto na placenta o promotor distal I. 1 regula a expressão do CYP19 em resposta aos retinóides. Em tecido adiposo e osso, pelo contrário, outro promotor distal, o promotor I.,4 — conduz a expressão do CYP19 sob o controlo de glucocorticóides, citocinas de classe 1 e TNFalpha. A importância deste aspecto único do tecido-regulamento específico de aromatase expressão reside no fato de que os baixos níveis circulantes de estrógenos que são observados em mulheres na pós-menopausa têm pouca influência sobre as concentrações de estrogênio, por exemplo, um tumor de mama, que pode chegar a níveis pelo menos uma ordem de magnitude maior do que aquelas presentes na circulação, devido à síntese local dentro do peito., Assim, o estrogénio responsável pelo desenvolvimento do cancro da mama, pela manutenção da mineralização óssea e pela manutenção da função cognitiva não é o estrogénio circulante, mas sim o que é produzido localmente nestes locais específicos dentro da mama, do osso e do cérebro. Na adipose da mama em doentes com cancro da mama, a actividade da aromatase e a expressão CYP19 são elevadas. Isto ocorre em resposta a fatores derivados do tumor, tais como prostaglandina E2 produzida por fibroblastos do tumor da mama e epitélio, bem como infiltração de macrófagos., Esta expressão aumentada do CYP19 está associada a uma mudança na utilização do promotor normal específico da adipose I. 4 para o promotor sensível da AMP cíclica, o promotor II., Uma vez que estes dois promotores são reguladas por diferentes grupos de fatores de transcrição e coativadores, segue-se que o diferencial regulamento da CYP19 expressão via alternativa de promotores livre de doença e cancerosas da mama tecido adiposo pode permitir o desenvolvimento de seletiva aromatase moduladores (SAMs) que têm como alvo o aberrante sobreexpressão da aromatase em cancerosas da mama, enquanto poupadores de síntese de estrogênio em outros sites, como normal o tecido adiposo, ossos e cérebro.