Farmacologia geral
glicósidos cardíacos representam uma família de compostos derivados da planta foxglove (Digitalis purpurea). Os benefícios terapêuticos de digitalis foram descritos pela primeira vez por William Withering em 1785. Inicialmente, digitalis foi usado para tratar dropsy, que é um termo antigo para edema. Investigações posteriores descobriram que digitalis era mais útil para edema que foi causado por um coração enfraquecido (ou seja, insuficiência cardíaca).,os compostos digitálicos são inibidores potentes da Na+/K+-ATPase celular. Este sistema de transporte iônico move íons de sódio para fora da célula e traz íons de potássio para a célula. Esta função de transporte é necessária para a sobrevivência celular porque a difusão de sódio para a célula e a difusão de potássio para fora da célula para baixo dos seus gradientes de concentração reduziriam as suas diferenças de concentração (gradientes) através da membrana celular ao longo do tempo., A perda destes gradientes iónicos levaria à despolarização celular e à perda do potencial de membrana negativo que é necessário para a função celular normal. A Na+/K+-ATPase também desempenha um papel activo no potencial da membrana. esta bomba é electrogénica porque transporta 3 iões de sódio para fora da célula por cada 2 iões de potássio que entram na célula. Isto pode adicionar vários milivolts negativos ao potencial da membrana, dependendo da atividade da bomba.,
miócitos cardíacos, bem como muitas outras células, têm um permutador de Na+-Ca++ (Não uma bomba activa que requer energia) que é essencial para a manutenção da homeostase de sódio e cálcio. O mecanismo exacto pelo qual este permutador funciona não é claro. Sabe-se que cálcio e sódio podem mover-se em qualquer direção através do sarcolemma. Além disso, três iões de sódio são trocados por cada cálcio, portanto um potencial eletrogênico é gerado por este trocador., A direção do movimento destes íons (tanto para dentro como para fora) depende do potencial de membrana e do gradiente químico para os íons. Também sabemos que um aumento na concentração intracelular de sódio compete pelo cálcio através deste mecanismo de troca levando a um aumento na concentração intracelular de cálcio. À medida que o sódio intracelular aumenta, o gradiente de concentração que conduz o sódio para a célula através do permutador é reduzido, reduzindo assim a actividade do permutador, o que diminui o movimento do cálcio para fora da célula., Portanto, os mecanismos que levam a uma acumulação de sódio intracelular causam uma acumulação subsequente de cálcio intracelular devido à diminuição da actividade da bomba de câmbio.ao inibir a Na+/K+-ATPase, os glicosidos cardíacos provocam o aumento da concentração intracelular de sódio. Isto então leva a uma acumulação de cálcio intracelular através do sistema de troca na+-Ca++. No coração, o aumento do cálcio intracelular faz com que mais cálcio seja libertado pelo retículo sarcoplasmático, tornando assim mais cálcio disponível para se ligar à troponina-c, o que aumenta a contractilidade (inotropia)., A inibição da Na+/K+-ATPase no músculo liso vascular causa despolarização, o que causa contracção e vasoconstrição do músculo liso.por mecanismos que não são totalmente compreendidos, os compostos digitálicos também aumentam a actividade vagal eferente para o coração. Esta acção parassimpatomimética dos digitálicos reduz a frequência sinoauricular (diminui a frequência cardíaca; cronotropia negativa) e reduz a velocidade de condução dos impulsos eléctricos através do nó auriculoventricular (dromotropia negativa).,a longa semi-vida dos compostos digitálicos requer considerações especiais quando da administração. Com uma semi-vida de 40 horas, a digoxina necessitaria de vários dias de dosagem constante para atingir o estado estacionário, os níveis plasmáticos terapêuticos (digitoxina com uma semi-vida de 160 horas, necessitariam de quase um mês!). Assim, quando se inicia o tratamento, é utilizado um regime posológico especial que envolve “doses de carga” para aumentar rapidamente os níveis plasmáticos de digoxina. Este processo é chamado de ” digitalização.”Para a digoxina, o intervalo terapêutico de concentração plasmática é 0.,5-1, 5 ng/ml. É muito importante que os níveis plasmáticos terapêuticos não sejam excedidos porque os compostos digitálicos têm uma janela de segurança terapêutica relativamente estreita. As concentrações plasmáticas acima de 2, 0 ng/ml podem provocar toxicidade digitálicos, que se manifestam como arritmias, algumas das quais podem pôr a vida em risco. Se ocorrer toxicidade com digoxina, pode levar vários dias para que as concentrações plasmáticas caiam para níveis seguros devido à longa semi-vida. Existe disponível para a toxicidade da digoxina um Fab imune (Digibind) que pode ser usado para reduzir rapidamente os níveis plasmáticos de digoxina., A suplementação com potássio também pode reverter os efeitos tóxicos da digoxina se a toxicidade estiver relacionada com hipocaliemia (ver abaixo).
Interacções medicamentosas
muitos medicamentos habitualmente usados interagem com compostos digitálicos. O antiarrítmico de classe IA, a quinidina, compete com a digoxina para os locais de ligação e diminui a depuração renal da digoxina. Estes efeitos aumentam os níveis de digoxina e podem produzir toxicidade. Interacções semelhantes ocorrem com bloqueadores dos canais de cálcio e fármacos anti-inflamatórios não esteróides., Outros fármacos que interagem com os compostos digitálicos são a amiodarona (antiarrítmico de classe III) e os beta-bloqueadores. Os diuréticos podem interagir indirectamente com a digoxina devido ao seu potencial para diminuir os níveis plasmáticos de potássio (isto é, produzir hipocaliemia). A hipocaliemia resulta no aumento da ligação da digoxina à Na+/K+-ATPase (possivelmente através do aumento da fosforilação da enzima) e, assim, aumenta os efeitos terapêuticos e tóxicos da digoxina., A hipercalcemia aumenta o aumento do cálcio intracelular induzido pelos digitálicos, o que pode levar a sobrecarga de cálcio e aumento da susceptibilidade às arritmias induzidas pelos digitálicos. Hipomagnesemia também sensibiliza o coração para arritmias induzidas pelos digitálicos.,
Terapêutico Utiliza
Usos Terapêuticos ofDigitalis Compostos
Insuficiência Cardíaca
- inotropy
- fração de ejeção
- ↓ pré-carga
- ↓ congestão pulmonar/edema
Arritmias
- ↓ AV nodal condução
(parasympathomimetic efeito) - ↓ freqüência ventricular na fibrilação atrial, flutter
e fibrilação
insuficiência Cardíaca
Digitalis compostos têm sido historicamente utilizado no tratamento da insuficiência cardíaca crônica, devido à sua cardiotonic efeito., Embora tratamentos mais recentes e eficazes para a insuficiência cardíaca estejam disponíveis, os compostos digitálicos ainda são amplamente utilizados. Estudos clínicos em doentes com insuficiência cardíaca demonstraram que a digoxina, quando utilizada em conjunto com diuréticos e vasodilatadores, melhora a produção cardíaca e a fracção de ejecção, e reduz a pressão de enchimento e a pressão da Cunha capilar pulmonar (isto reduz a congestão pulmonar e o edema); a frequência cardíaca muda muito pouco. Estes efeitos são esperados para uma droga que aumenta a inotropia., Embora o efeito directo da digoxina nos vasos sanguíneos seja a vasoconstrição, quando administrada a doentes com insuficiência cardíaca, a resistência vascular sistémica diminui. Este facto resulta muito provavelmente da melhoria da produção cardíaca, o que leva à suspensão dos mecanismos vasoconstritores compensatórios (por exemplo, actividade adrenérgica simpática e influências da angiotensina II). Os compostos digitálicos têm um pequeno efeito diurético directo nos rins, o que é benéfico em doentes com insuficiência cardíaca.,a fibrilhação e flutter Auriculares levam a uma rápida taxa ventricular que pode prejudicar o enchimento ventricular (devido à diminuição do tempo de enchimento) e reduzir a potência cardíaca. Além disso, a taquicardia ventricular crónica pode levar a insuficiência cardíaca. Compostos digitálicos, como a digoxina, são úteis para reduzir a taxa ventricular quando está sendo impulsionado por uma alta taxa atrial. O mecanismo deste efeito benéfico da digoxina é a sua capacidade de ativar nervos vagais eferentes ao coração (efeito parassimpatomimético)., A ativação Vagal pode reduzir a condução de impulsos elétricos dentro do nó atrioventricular ao ponto em que alguns dos impulsos serão bloqueados. Quando isso ocorre, menos impulsos atingem os ventrículos e a taxa ventricular cai. A digoxina também aumenta o período refractário eficaz no nó atrioventricular.
fármacos específicos
três compostos digitálicos diferentes (glicósidos cardíacos) estão listados na tabela abaixo. O composto mais usado nos Estados Unidos é digoxina. Ouabain é usado principalmente como uma ferramenta de pesquisa. (Ver www.rxlist.com para mais detalhes sobre digoxina).,>
* percent absorption
Side Effects, Contraindications and Warnings
The major side effect of digitalis compounds is cardiac arrhythmia, especially atrial tachycardias and atrioventricular block., Os compostos digitálicos estão contra-indicados em doentes com hipocaliemia ou com bloqueio auriculoventricular ou síndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW). A insuficiência renal conduz ao aumento dos níveis plasmáticos da digoxina porque a digoxina é eliminada pelos rins. Magros, os doentes idosos são mais susceptíveis à toxicidade digitálicos porque frequentemente têm uma função renal reduzida, e a sua massa muscular reduzida aumenta os níveis plasmáticos de digoxina numa dada dose porque o músculo na+/K+-ATPase actua como um grande reservatório de ligação para a digitálicos., Uma análise de 2012 do ensaio afirmar determinou que a digoxina aumentou significativamente a mortalidade por todas as causas em doentes com fibrilhação auricular. Isto põe em causa a prática da utilização da digoxina para reduzir a taxa ventricular em doentes com fibrilhação auricular.
revisto 09/03/2015