de FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo De Ação
Linaclotide é estruturalmente relacionada ao ser humano guanylin e uroguanylin e funciona como um guanilato ciclase-C (GC-C) agonista. Tanto a linaclotida como o seu metabolito activo ligam-se à GC-c e actuam localmente na superfície luminal do epitélio intestinal. A activação da GC – c resulta num aumento das concentrações intracelulares e extracelulares do monofosfato de guanosina cíclico (GMPC)., A elevação do GMPc intracelular estimula a secreção de cloreto e bicarbonato no lúmen intestinal, principalmente através da ativação do canal de íon regulador da condutância transmembranar da fibrose cística (TFTR), resultando em aumento do fluido intestinal e trânsito acelerado. Em modelos animais, demonstrou-se que a linaclotida acelera o trânsito GI e reduz a dor intestinal.num modelo animal de dor visceral, linaclotida reduziu a contracção muscular abdominal e diminuiu a actividade dos nervos sensíveis à dor, aumentando o GMPC extracelular.,efeitos sobre os alimentos a tomar LINZESS imediatamente após o pequeno-almoço com elevado teor de gordura resultou em fezes mais largas e uma frequência mais elevada nas fezes do que a tomar em jejum . Em ensaios clínicos, LINZESS foi administrado com o estômago vazio, pelo menos 30 minutos antes do pequeno-almoço.a farmacocinética
farmacocinética
absorção
LINZESS é minimamente absorvida com disponibilidade sistémica negligenciável após administração oral., As concentrações plasmáticas de linaclotida e do seu metabolito activo estão abaixo do limite de quantificação após a administração de doses orais de 145 mcg ou 290 mcg. Assim, os parâmetros farmacocinéticos padrão, tais como a área sob a curva (AUC), a concentração máxima (Cmax) e a semi-vida (t½), não podem ser calculados.
efeito alimentar
nem o linaclotide nem o seu metabolito activo foram detectados no plasma após a administração de linzess 290 mcg, uma vez por dia, durante 7 dias, tanto no estado não administrado como no Estado federado, em indivíduos saudáveis.,distribuição
distribuição
dado que as concentrações plasmáticas de linaclotida após doses orais recomendadas não são mensuráveis, não se espera que o linaclotide seja distribuído nos tecidos de forma clinicamente relevante.o metabolismo do Linaclotido é metabolizado no tracto gastrointestinal pelo seu principal metabolito activo, por perda da fracção terminal da tirosina. Tanto a linaclotida como o metabolito são proteoliticamente degradados no lúmen intestinal em peptídeos mais pequenos e aminoácidos de ocorrência natural.,excreção
excreção
recuperação do péptido activo nas amostras de fezes de indivíduos saudáveis alimentados e em jejum após a administração de LINZESS 290 mcg uma vez por dia durante sete dias, em média, cerca de 5% (em jejum) e cerca de 3% (em jejum) e todos eles como metabolito activo.,
Populações Específicas
Renal E insuficiência Hepática
Renal ou insuficiência hepática não é esperado para afetar o clearance de linaclotide ou o metabólito ativo porque linaclotide metabolismo ocorre no trato gastrointestinal e as concentrações plasmáticas de que não são mensuráveis no plasma após a administração da dose recomendada.não foram realizados estudos de interacção medicamentosa com LINZESS. As exposições sistémicas do fármaco e do metabolito activo são negligenciáveis após administração oral.,o Linaclotide não interage com o sistema enzimático do citocromo P450, com base nos resultados de estudos in vitro. Além disso, o linaclotide não interage com transportadores comuns de efluxo e captação (incluindo o transportador de efluxo glicoproteína-P (P-gp)). Com base nestes dados in vitro, não se prevêem interacções medicamentosas através da modulação de enzimas CYP ou transportadores comuns.,a eficácia de LINZESS no tratamento dos sintomas de IBS-C foi estabelecida em dois ensaios multicêntricos, em dupla ocultação, controlados com placebo, randomizados, multicêntricos, em doentes adultos (ensaios 1 e 2). Um total de 800 doentes no ensaio 1 e 804 doentes no ensaio 2 receberam tratamento com linzess 290 mcg ou placebo uma vez por dia e foram avaliados quanto à eficácia., Todos os pacientes preencheram critérios de Roma II para a SII e foram obrigados, durante as 2 semanas de período de referência, para atender os critérios a seguir:
- uma média de dor abdominal pontuação de pelo menos 3 em uma de 0 a 10 numéricos de ponto de escala de classificação
- a menos de 3 completo espontânea movimentos intestinais (Mfcs) por semana , e
- menor ou igual a 5 Sbm por semana.,
Os desenhos do ensaio foram idênticos durante as primeiras 12 semanas, e posteriormente diferiram apenas no ensaio 1 incluiu um período de retirada aleatorizado de 4 semanas (RW), e o ensaio 2 continuou durante 14 semanas adicionais (total de 26 semanas) de tratamento em dupla ocultação. Durante os ensaios, os doentes foram autorizados a continuar a tomar doses estáveis de laxantes a granel ou amaciadores de fezes, mas não foram autorizados a tomar laxantes, bismuto, agentes procinéticos, ou outros medicamentos para tratar a IBS-C ou obstipação crónica.a eficácia de LINZESS foi avaliada utilizando análises globais de resposta e parâmetros de alteração-frombaseline., Os resultados dos parâmetros de avaliação final foram baseados na informação fornecida diariamente pelos doentes em diários.os 4 objectivos dos doentes que responderam à eficácia primária basearam-se num doente que respondeu semanalmente durante pelo menos 9 das primeiras 12 semanas de tratamento ou pelo menos 6 das primeiras 12 semanas de tratamento. Para o endpoint primário combinado de 9 em 12 semanas, um doente teve de ter pelo menos uma redução de 30% em relação aos valores basais na dor abdominal média, pelo menos 3 CSBMs e um aumento de pelo menos 1 CSBM em relação aos valores basais, todos na mesma semana, durante pelo menos 9 das primeiras 12 semanas de tratamento., Cada um dos 2 componentes do endpoint combinado de 9 em 12 semanas, dor abdominal e Sgbms, foi também um endpoint primário.
para o objectivo primário combinado de 6 em 12 semanas, um doente teve de ter pelo menos uma redução de 30% em relação aos valores basais na dor abdominal média e um aumento de pelo menos 1 CSBM em relação aos valores basais, todos na mesma semana, durante pelo menos 6 das primeiras 12 semanas de tratamento. Para ser considerado um respondedor nesta análise, os doentes não precisavam de ter pelo menos 3 CSBMs por semana.,os resultados de eficácia para as 9 em 12 semanas e para as 6 em 12 semanas dos parâmetros com resposta são apresentados nas tabelas 3 e 4, respectivamente. Em ambos os ensaios, a proporção de doentes que responderam à terapêutica com LINZESS 290 mcg foi estatisticamente significativamente superior à do placebo.,
Tabela 3: Eficácia do dispositivo de resposta a Taxas de Dois Placebo-controlado SII-C Ensaios: pelo Menos 9 dos 12 Semanas
Mesa 4: a Eficácia do dispositivo de resposta a Taxas de Dois Placebo-controlado SII-C Ensaios: no Mínimo, 6 de 12 Semanas
Em cada ensaio, melhoria do patamar de dor abdominal e CSBM freqüência foi visto durante as primeiras 12 semanas de períodos de tratamento. Para a alteração dos valores basais na escala de dor abdominal de 11 pontos, LINZESS 290 mcg começou a separar-se do placebo na primeira semana. Os efeitos máximos foram observados nas semanas 6-9 e mantiveram-se até ao final do estudo., A diferença média do tratamento em relação ao placebo na semana 12 foi uma diminuição na pontuação da dor de aproximadamente 1, 0 pontos em ambos os ensaios (utilizando uma escala de 11 pontos). O efeito máximo na frequência de CSBM ocorreu na primeira semana, e para a alteração a partir da linha de base na frequência de CSBM na semana 12, a diferença entre placebo e LINZESS foi de aproximadamente 1, 5 CSBMs por semana em ambos os ensaios.,
Em cada ensaio, além de melhorias na dor abdominal e CSBM frequência durante as primeiras 12 semanas do período de tratamento, observaram-se melhorias na seguinte quando LINZESS foi comparado a placebo: SBM freqüência , a consistência das fezes , e a quantidade de esforço com os movimentos intestinais .
durante o intervalo de segurança aleatorizado de 4 semanas no ensaio 1, os doentes que receberam LINZESS durante o período de tratamento de 12 semanas foram re-aleatorizados para receber placebo ou tratamento contínuo com linzess 290 mcg., Em doentes tratados com LINZESS re-aleatorizados para placebo, a frequência CSBM e a gravidade da dor abdominal voltaram aos valores basais no espaço de 1 semana e não resultaram num agravamento em comparação com os valores basais. Os doentes que continuaram a tomar LINZESS mantiveram a sua resposta ao tratamento durante mais 4 semanas. Os doentes que receberam placebo e que foram afectados ao LINZESS tiveram um aumento na frequência de CSBM e uma diminuição nos níveis de dor abdominal que foram semelhantes aos níveis observados em doentes que tomaram LINZESS durante o período de tratamento.,
obstipação idiopática crónica (CIC)
a eficácia de LINZESS no tratamento dos sintomas da CIC foi estabelecida em dois ensaios clínicos multicêntricos, em dupla ocultação, controlados com placebo, randomizados, multicêntricos, em doentes adultos (ensaios 3 e 4). Um total de 642 doentes no ensaio 3 e 630 doentes no ensaio 4 receberam tratamento com linzess 145 mcg, 290 mcg ou placebo uma vez por dia e foram avaliados quanto à eficácia. Todos os doentes cumpriram os critérios modificados de roma II para obstipação funcional., Modificado critérios de Roma II foram menos de 3 Espontâneo Movimentos Intestinais (Sbm) por semana e 1 dos seguintes sintomas por pelo menos 12 semanas, que não precisam ser consecutivos, nos últimos 12 meses:
- Esticar durante mais de 25% dos movimentos intestinais
- Irregular ou fezes duras durante mais de 25% dos movimentos intestinais
- Sensação de evacuação incompleta durante a maior que 25% dos movimentos do intestino
os Pacientes também foram obrigados a menos de 3 Mfcs por semana e inferior ou igual a 6 Sbm por semana durante 2 semanas de período de referência., Os doentes foram excluídos se preenchessem os critérios para a IBS-C ou se tivessem impactação fecal que exigisse tratamento nas urgências.os desenhos dos ensaios foram idênticos durante as primeiras 12 semanas. O ensaio 3 incluiu também um período adicional de 4 semanas de privação aleatorizada (RW). Durante os ensaios, os doentes foram autorizados a continuar a tomar doses estáveis de laxantes a granel ou amaciadores de fezes, mas não foram autorizados a tomar laxantes, bismuto, agentes procinéticos ou outros medicamentos para tratar a obstipação crónica.
a eficácia de LINZESS foi avaliada utilizando uma análise de resposta e parâmetros de alteração a partir dos valores basais., Os resultados dos parâmetros de avaliação final foram baseados na informação fornecida diariamente pelos doentes em diários.
um respondedor com CSBM nos ensaios CIC foi definido como um doente que teve pelo menos 3 CSBMs e um aumento de pelo menos 1 CSBM a partir do valor basal numa dada semana durante pelo menos 9 semanas fora do período de tratamento de 12 semanas. As taxas de resposta do CSBM são apresentadas no quadro 5. Durante os ensaios individuais em dupla ocultação controlados com placebo, LINZESS 290 mcg não ofereceu consistentemente benefícios adicionais clinicamente significativos do tratamento em relação ao placebo do que os observados com a dose de linzess 145 mcg., Assim, a dose de 145 mcg é a dose recomendada. Apenas os dados para a dose aprovada de 145 mcg de LINZESS são apresentados na Tabela 5.
nos ensaios 3 e 4, a proporção de doentes que responderam à CSBM foi estatisticamente significativamente maior com a dose de linzess 145 mcg do que com placebo.
Tabela 5: Taxas de resposta à eficácia nos dois ensaios CIC controlados com Placebo: pelo menos 9 em 12 semanas
a frequência de CSBM atingiu o nível máximo durante a semana 1 e foi também demonstrada durante o resto do período de tratamento de 12 semanas no ensaio 3 e no ensaio 4., Para a alteração média da linha de base na CSBM freqüência na semana 12, a diferença entre o placebo e LINZESS foi de, aproximadamente, 1,5 Mfcs.
em média, os doentes que receberam LINZESS nos 2 ensaios tiveram melhorias significativamente maiores comparativamente aos doentes que receberam placebo na frequência das fezes (CSBMs/semana e SBMs/semana) e consistência das fezes (conforme medido pela BSFS).,
Em cada ensaio, além de melhorias na CSBM frequência durante as primeiras 12 semanas do período de tratamento, observaram-se melhorias em cada uma das seguintes quando LINZESS foi comparado a placebo: SBM freqüência , a consistência das fezes , e a quantidade de esforço com os movimentos intestinais .
durante o intervalo de segurança aleatorizado de 4 semanas no ensaio 3, os doentes que receberam LINZESS durante o período de tratamento de 12 semanas foram re-aleatorizados para receber placebo ou continuar o tratamento com a mesma dose de LINZESS tomada durante o período de tratamento., Em doentes tratados com LINZESS re-randomizados para placebo, a frequência de CSBM e SBM voltou aos valores basais no espaço de 1 semana e não resultou num agravamento em comparação com os valores basais. Os doentes que continuaram a tomar LINZESS mantiveram a sua resposta ao tratamento durante mais 4 semanas. Os doentes que receberam placebo e que foram afectados ao LINZESS apresentaram um aumento na CSBM e na frequência da SBM semelhante aos níveis observados nos doentes que tomaram LINZESS durante o período de tratamento.,
uma dose de 72 mcg de LINZESS foi estabelecida num ensaio clínico multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, em doentes adultos (ensaio 5). Um total de 1223 doentes receberam tratamento com linzess 72 mcg ou placebo uma vez por dia e foram avaliados quanto à eficácia. Todos os doentes cumpriram os critérios modificados de Roma III para obstipação funcional. O ensaio 5 foi idêntico aos ensaios 3 e 4 durante as primeiras 12 semanas., A eficácia dos 72 mcg dose foi avaliado utilizando-se um dispositivo de resposta de análise onde um CSBM respondente foi definido como um paciente que tinha pelo menos 3 Mfcs e um aumento de pelo menos 1 CSBM de linha de base em uma determinada semana por pelo menos 9 semanas a 12-período de tratamento de semana, que foi o mesmo que o definido nos Ensaios 3 e 4. As taxas de resposta para o objectivo de Resposta da CSBM foram de 13% para LINZESS 72 mcg e 5% para o placebo. A diferença entre LINZESS 72 mcg e placebo foi de 9% (95% IC: 4, 8%, 12, 5%).foi realizada uma análise separada utilizando uma definição alternativa de respondedor de CSBM., Nesta análise, um CSBM respondente foi definido como um paciente que tinha pelo menos 3 Mfcs e um aumento de pelo menos 1 CSBM de linha de base em uma determinada semana por pelo menos 9 semanas fora do 12week o período de tratamento e pelo menos 3 das últimas 4 semanas do período de tratamento. As taxas de resposta para o objectivo alternativo de resposta CSBM foram de 12% para LINZESS 72 mcg e 5% para o placebo. A diferença entre LINZESS 72 mcg e placebo foi de 8% (95% IC: 3, 9%, 11, 5%).