Scientists have uncovered a genetic mutation that links to the rare Mitchell disease.,
Uma equipa de investigadores liderada pelo Dr. Hugo Bellen do Baylor College of Medicine, investigador em Jan e Dan Duncan Neurológica do Instituto de Investigação no Hospital infantil do Texas e também um Howard Hughes Medical Institute pesquisador e autor principal, Hyunglok Chung, bolseiro de pós-doutoramento no Bellen laboratório, descobriram que uma mutação em um gene que faz com que Mitchell doença.
no entanto, eles também descobriram que o gene não foi herdado, mas era de fato uma nova mutação.,mutação genética não hereditária
um doente com sintomas neurológicos incluído na rede de doenças não diagnosticadas (UDN), apresentando uma doença neurodegenerativa de início tardio não identificada.Bellen disse: “ao comparar o DNA do paciente e de seus pais, a equipe identificou uma mutação no paciente que resultou em uma única substituição de aminoácidos (N237S) na proteína ACOX1., Esta alteração foi visto apenas no paciente e não estava presente em ambos os seus pais de DNA, indicando que o paciente tinha um de novo, ou nova, mutação neste gene
“Com a ajuda online do gene ferramenta de correspondência de GeneMatcher, encontramos mais dois pacientes que tinham a mesma nova mutação no ACOX1 gene.”
Todos os três pacientes, que variavam de 3 a 12 anos de idade no momento do início da doença, tinham características clínicas notavelmente semelhantes, incluindo degeneração dos nervos periféricos que causaram uma perda progressiva de mobilidade e audição., Os três indivíduos tinham variantes genéticas idênticas, uma indicação clara de que a disfunção do ACOX1 provavelmente foi a causa dos sintomas.
Um mistério médico
a descoberta de que uma mutação ACOX1 estava ligada à doença de Mitchell inicialmente desconcertou os investigadores., A única doença conhecida relacionada com o ACOX1 descrita na literatura médica na época apresentada anteriormente na infância com convulsões, declínio cognitivo grave, neuro-inflamação e acumulação de ácidos gordos de cadeia muito longa no plasma e, mais importante, foi causada pela falta da proteína ACOX1-nenhuma das quais era verdadeira para estes três doentes.
” o cérebro tem grandes quantidades de lípidos, que são críticos para o bom funcionamento do sistema nervoso., O colapso anormal dos lípidos no cérebro e no sistema nervoso periférico está associado a várias doenças neurodegenerativas”, disse Bellen.
O gene ACOX1 está envolvido na degradação lipídica. Produz uma enzima chamada acil-CoA oxidase 1 que inicia uma série de reacções que decompõem ácidos gordos de cadeia muito longa em pequenas organelas intracelulares chamadas peroxissomas.,a equipe usou moscas da fruta para entender o problema, com Chung descobrindo que a proteína ACOX1 é abundante e crítica para a manutenção da glia, células que suportam neurônios.
para obter uma melhor compreensão de como as variantes ACOX1 afetam a função do glia, elas geraram duas linhas de mosca mutante, a primeira carecia tanto das cópias do gene ACOX1 quanto a segunda, carregava a mutação de substituição (N237S) encontrada em um dos genes ACOX1 nos pacientes com doença de Mitchell.,Chung disse: “moscas sem ACOX1 imitaram os sintomas da deficiência de ACOX1 em seres humanos, incluindo níveis elevados de ácidos graxos de cadeia muito longa, juntamente com perda dramática de glia e neurônios e função neuronal progressivamente diminuída. Quando reduzimos a síntese de ácidos graxos de cadeia muito longa nestas moscas administrando o medicamento bezafibrato, observamos melhora significativa na expectativa de vida, visão, coordenação motora e função neuronal, implicando níveis elevados destes lípidos e sua acumulação excessiva na glia como um importante contribuinte.,”
os pesquisadores sugerem que bezafibrato poderia oferecer uma nova via terapêutica para os pacientes.
duas estratégias terapêuticas distintas
em contraste com a perda de ACOX1, a introdução da substituição de aminoácidos únicos (N237S) no gene ACOX1 resultou numa proteína acox1 hiperactiva.tipicamente, a degradação dos ácidos gordos de cadeia muito longa pela acção enzimática do ACOX1 produz pequenas quantidades de espécies de oxigénio altamente reactivas, mas as células gliais neutralizam-nas rapidamente., No entanto, na doença de Mitchell, o ACOX1 hiperativo produz quantidades abundantes de espécies de oxigênio reativo tóxico, levando à destruição de glia e seus neurônios vizinhos.
os efeitos nocivos devidos ao ACOX1 hiperactivo foram potentemente revertidos com o antioxidante N-acetil cisteína amida (NACA). No entanto, NACA não suprimiu a letalidade ou efeitos tóxicos em moscas que não tinham ACOX1, uma indicação clara de que as duas doenças atuam através de vias completamente diferentes e precisariam ser tratadas com duas estratégias terapêuticas distintas.,
Bellen said: “This study is a prime example of how combining UDN’s unique team science approach with power of fruit fly genetics is facilitating rapid and phenomenal progress in rare diseases research. Aceitamos casos de pacientes com condições nunca descritas antes, descobrimos novas doenças, e encontramos um diagnóstico molecular definitivo para eles. Fazemos progressos significativos na desvendação das causas destas novas doenças e identificamos e testamos rapidamente novas opções de tratamento promissoras.,
” Nós identificamos com sucesso mais de 25 genes causadores de doenças nos últimos três anos – uma tarefa que normalmente leva muitos anos.”
