Qual é a mutação de Resistência a várias drogas (MDR1)?
a palavra mutação refere-se a uma alteração no código genético de um animal. A expressão “mutação de resistência múltipla às drogas 1 (MDR1)” refere-se a uma mutação específica que pode ocorrer num gene conhecido como gene MDR1, também conhecido como gene ABCB1.
” a mutation at the MDR1 gene that makes them
more sensitive to the negative effects
of certain medications.,”
Muitas raças de pastoreio (mais comumente Collies e Pastores Australianos) têm uma mutação no gene MDR1 o que os torna mais sensíveis aos efeitos negativos de certos medicamentos. Estes medicamentos incluem vários agentes antiparasitários (quando administrados em doses elevadas), o agente antidiarreal loperamida (Imodium®) e vários medicamentos anticancerígenos. Cães com mutações MDR1 irá mostrar efeitos negativos destes medicamentos em doses que são prontamente tolerados por cães sem a mutação.,
por que o gene MDR1 é chamado de gene de resistência multidrug se ele realmente torna os animais mais sensíveis a uma droga?
o gene MDR1 codes for the production of a protein known as p-glycoprotein. Esta proteína foi originalmente descoberta em células cancerosas. Durante a pesquisa, descobriu-se que algumas linhas de células cancerosas são resistentes à quimioterapia que é eficaz contra outras células cancerosas. Testes adicionais mostraram que estas linhas celulares resistentes continham uma proteína chamada glicoproteína-p, que se sentou na membrana celular destas células cancerosas e bombeou medicamentos de quimioterapia para fora da célula., Desta forma, a glicoproteína-p ajudou as células cancerígenas a resistir aos efeitos dos fármacos de quimioterapia.
“esta proteína actua como uma bomba…ajudando a limpar produtos químicos e possíveis toxinas da célula.”
ao longo do tempo, verificou-se que mesmo as células normais e saudáveis contêm glicoproteína-P. Esta proteína atua como uma bomba em células normais, assim como faz em células cancerosas, ajudando a limpar produtos químicos e possíveis toxinas da célula., A glicoproteína-P desempenha um papel especialmente significativo na barreira hemato-encefálica que ajuda a evitar que drogas e produtos químicos na corrente sanguínea entrem no cérebro.em animais com duas cópias funcionais do gene MDR1, um sistema normal de glicoproteína-p ajuda a tornar os animais mais resistentes aos efeitos de medicamentos comuns. Na verdade, tem sido demonstrado que animais com duas cópias funcionais do gene MDR1 requerem níveis mais elevados de medicamentos anti-convulsões que animais com uma ou duas cópias mutadas do gene.,
em animais com duas cópias mutadas do gene MDR1, no entanto, a glicoproteína-p produzida é anormal. Sem um sistema funcional de glicoproteína-p, As drogas podem atingir níveis mais elevados dentro da célula e, portanto, estes cães são mais sensíveis a certas drogas.como é que os efeitos do fármaco diferem nos animais com mutação MDR1?
a mutação medicamentosa MDR1 demonstra os seus efeitos mais significativos ao nível da barreira hemato-encefálica. O termo “barreira hemato-encefálica” é utilizado para descrever um mecanismo de filtragem que impede determinadas substâncias transmitidas pelo sangue de entrarem no tecido cerebral., Em cães que possuem a mutação MDR1, as glicoproteínas p defeituosas permitem níveis mais elevados de medicamentos para entrar no cérebro, aumentando os efeitos neurológicos de alguns medicamentos.Ivermectina e outros fármacos relacionados (milbemicina, selamectina) são frequentemente utilizados na prevenção e tratamento de parasitas. São componentes comuns da maioria das dirofilárias caninas preventivas. Em doses baixas, tais como as utilizadas na prevenção da dirofilariose, a ivermectina é Segura mesmo para cães com mutação MDR1., Em doses elevadas, contudo, tais como as utilizadas no tratamento de parasitas como a sarna demodectica, a ivermectina pode causar efeitos neurológicos em cães com a mutação MDR1.
Loperamida (Imodium®) é outro fármaco com potenciais efeitos neurológicos em cães com a mutação MDR1. Esta droga não afeta o cérebro na maioria dos cães, devido à capacidade da glicoproteína-p para bombear a droga para fora do cérebro. Os cães com a mutação MDR1, no entanto, podem experimentar efeitos neurológicos da loperamida.,
“sedativos, tais como aqueles comumente dados como
componentes de um protocolo anestésico equilibrado,
também pode mostrar efeitos mais fortes em cães
com mutação MDR1.”
sedativos, tais como aqueles comumente dados como componentes de um protocolo anestésico equilibrado (acepromazina, butorfanol), também pode mostrar efeitos mais fortes em cães com mutação MDR1. Esta é uma diferença muito sutil no grau de sedação e duração da sedação., Estes cães ainda podem receber medicamentos anestésicos típicos com segurança; no entanto, veterinários podem optar por usar doses mais baixas em cães que são suspeitos ou conhecidos por possuir uma mutação MDR1.os fármacos de quimioterapia podem também desencadear efeitos secundários mais graves em cães com mutação MDR1. Estes efeitos podem incluir toxicidade gastrointestinal e supressão da medula óssea, mesmo em doses baixas.como é que um cão desenvolve uma mutação MDR1?
a mutação MDR1 envolve a eliminação de quatro pares de bases no código genético do cão., Esta eliminação resulta na proteína que é codificada por este gene, p-glicoproteína, sendo anormalmente curta.
cada cão herda duas cópias do gene MDR1 – uma cópia de cada progenitor. Se um cão herda uma cópia defeituosa do gene de cada progenitor, a falta de produção normal de glicoproteína-p levará aos efeitos observados da mutação MDR1. Cães que herda apenas um gene MDR1 anormal também pode mostrar efeitos leves, embora eles serão menos graves do que um cão que recebe duas cópias anormais do gene.qual é a probabilidade do meu cão ser afectado pela mutação MDR1?,
a mutação MDR1 é mais comum em raças de pastoreio. Os efeitos da mutação variam em termos de gravidade, dependendo se o cão transporta uma ou duas cópias da mutação, estima-se que aproximadamente 75% das células de raça pura são afectadas por esta mutação. Os pastores australianos têm uma incidência ligeiramente menor, com apenas 50% sendo afetados em algum grau. Cães mestiços de descendência de pastoreio têm 35% de chance de transportar uma ou mais cópias mutadas do gene, enquanto apenas 10% dos abrigos são afetados., Outras raças de pastores, incluindo Collies de fronteira, pastores ingleses, pastores alemães, e velhos cães pastores ingleses, têm menos de 5% de chance de carregar uma cópia defeituosa do gene MDR1.