Embryology of testis development
The embryology of testis development is critical to understanding the most common theories that explain cryptorchidism.
pouco tempo depois de 6 semanas de gestação, o gene testis-determining SRY no cromossoma Y afeta diretamente a diferenciação da gónada indiferente em um testis. As células germinais estão localizadas no cume germinal próximo ao rim no retroperitoneu., Cerca de 6 a 7 semanas de gestação, as células Sertoli desenvolvem e secretam a substância inibitória mülleriana (MIS, também conhecida como hormônio antimülleriano), o que leva à regressão dos órgãos genitais femininos.
cerca de 9 semanas de gestação, as células de Leydig começam a produzir testosterona, o que promove o desenvolvimento do ducto wolffiano em porções do tracto genital masculino. Simultaneamente, o testis organiza-se como um órgão distinto com os seus túbulos seminíferos distintos cercados por vasos e encapsulados pela tunica albuginea., Devido ao crescimento diferencial do feto, os testículos movem-se para a pélvis, perto do anel interno.
o testículo permanece numa posição retroperitoneal até 28 semanas de gestação, altura em que se inicia a descida inguinal do testículo. A maioria dos testículos completou sua descida ao escroto por 40 semanas de gestação.,
Teorias da fisiopatologia de criptorquidismo
Várias possíveis explicações para a fisiopatologia da criptorquidismo têm sido propostos, incluindo gubernacular anormalidades, redução de pressões intra-abdominais, intrínseca testicular ou epididymal anomalias e anormalidades endócrinas, bem como anomalias anatômicas (por exemplo, fibrosa de bandas dentro do canal inguinal ou anormal arranjo do cremasteric fibras musculares).
o testículo do gubernáculo é uma estrutura que liga a parte inferior da túnica vaginalis à base do escroto., Acredita-se que o gubernáculo ajude na descida testicular, ampliando o canal inguinal e guiando o testículo até o escroto. Assim, tem sido sugerido que anomalias neste apego podem contribuir para o criptorquidismo.o criptorquidismo é comum em doentes com síndrome da barriga das ameixas e em doentes com gastroschisis; ambos estão associados a uma diminuição das pressões intra-abdominais. No entanto, a teoria baseada em pressões reduzidas não explicou a maioria dos casos de criptorquidismo.,
outra teoria da maldescença testicular foi baseada em anomalias testiculares ou epididimais intrínsecas. Vários estudos demonstraram que o epitélio germinal dos testículos maldescendidos pode ser histologicamente anormal. A infertilidade está associada ao cryptorchidismo, e o risco de infertilidade aumenta com o grau de maldescente.
além disso, aproximadamente 23-86% dos testículos de maldescendidos têm sido associados a alguma forma de anomalia epididimal., Os estudos demonstraram um aumento no grau de anomalias epididimais nos testículos intra-abdominais em comparação com casos ligeiros de criptorquidismo. Sharma et al relatou uma incidência de 8% de dissociação testicular completa em compras com criptorquidismo. as anomalias no eixo hipotalâmico-hipófise-gonadal têm sido postuladas como uma possível explicação para anomalias de descendência testicular e desenvolvimento anormal das células germinais. Os estudos endócrinos em animais e humanos não elucidaram completamente a fisiopatologia da maldescente testicular., A anomalia hormonal causativa pode ser encontrada em diferentes níveis. Que a condição mais frequentemente afeta um lado indica que as anomalias endócrinas podem ser parcialmente responsáveis, mas não explica completamente por que o testículo não desce normalmente.
Investigação em curso
os mecanismos moleculares pelos quais o testículo recém-determinado desce da sua posição no abdómen posterior para o escroto é um processo complexo que provavelmente envolve múltiplos factores genéticos, hormonais, ambientais e estocásticos., Embora uma explicação abrangente ainda não tenha sido elucidada, várias observações têm sugerido que loci genético específico desempenham papéis importantes na descendência testicular normal e na ocorrência de criptorquidismo.
modelos para o estudo do criptorquidismo incluem experiências em ratos nocaute. Mutantes homozigóticos para a perda de HOXA10 e HOXA11 exibem criptorquidismo. Ambos os genes são membros da família de genes homeobox, que são altamente conservados ao longo da evolução e que desempenham um papel crítico no posicionamento anteroposterior no embrião em desenvolvimento., A orquiopexia primitiva resgata os mutantes HOXA11 de um estado infértil. Polimorfismos de HOXA10 foram encontrados em populações cryptorquidas humanas, embora o seu significado funcional ainda não tenha sido estabelecido.
Na literatura, muita atenção tem sido focada em insulinlike fator 3 (INSL3) e de seu receptor, leucina-rich repeat-contendo G protein-coupled receptor de 8 (LGR8), também conhecido como relaxin família peptide receptor 2 (RXFP2) ou G-protein–coupled receptor que afetam os testes de descida (GRANDE)., As batidas homozigóticas de INSL3 ou LGR8 levam ao fenótipo de testículos intra-abdominais bilaterais. Tal como no modelo murine HOXA11, a orquiopexia precoce de ratos com deficiência genética INSL3 permite o desenvolvimento da fertilidade.
Embora alguns tenham sugerido que mutações no INSL3 gene pode não jogar um papel importante nos humanos criptorquidismo, uma mutação missense no INSL3 foi encontrada em um paciente com criptorquidismo; esta mutação causa uma nonconservative aminoácido de substituição., Um estudo de prova de princípio ainda não foi realizado para determinar se esta mutação INSL3 conduz a criptorquidismo.
Ayers et al, relatando sobre uma família em que quatro meninos tinham isolado criptorquidismo bilateral, identificou uma variante homozigótica missense em RXFP2 em todos os quatro meninos afetados, com heterozigosidade nos pais. Nenhuma outra variante com ligação à biologia testis foi encontrada. A análise funcional demonstrou que a proteína variante tinha uma fraca expressão da superfície celular e não conseguiu ligar-se à INSL3., Os resultados suportaram a visão de que variantes recessivas em RXFP2 underlie criptorchidismo familiar. polimorfismos de LGR8 foram identificados tanto em populações cryptorquidas como em populações humanas saudáveis. Uma das mutações dos receptores encontradas num doente criptorquídeo impediu uma resposta à estimulação dos ligandos in vitro.
na busca por uma causa genética de criptorquidismo, outras áreas de foco incluem microdeleções cromossômicas Y, aumento da atividade aromatase, e anomalias no gene tumoral Wilms (WT1).