Graves disease is a common disorder with an annual incidence in women of one per 1000 population. Além do hipertiroidismo, o envolvimento clínico dos olhos desenvolve-se em 25% a 50% dos indivíduos com doença de Graves.1 a incidência anual de sepulturas oftalmopatia (GO) em mulheres é de aproximadamente 16 em 100.000 e em homens três em 100.000., Embora alguns pacientes com GO experimentem apenas ligeiro desconforto ocular, aproximadamente 5% têm oftalmopatia grave, incluindo quimiose excessiva, proptose, ou mesmo perda de visão.os sintomas clínicos e sinais de GO podem ser explicados mecanicamente pela discrepância entre o volume aumentado dos tecidos orbitais inchados e o volume fixo da órbita óssea.1 os tecidos orbitais expandidos desloca o globo para a frente e impede o fluxo venoso da órbita., Estas alterações, combinadas com a produção local de citoquinas e outros mediadores de inflamação, resultam em dor, proptose, edema periorbital, injecção conjuntival e quimiose.tomografia computadorizada mostra que a maioria dos pacientes com GO têm aumento tanto do compartimento de gordura orbital quanto dos músculos extraoculares (Figura 1) e que outros parecem ter envolvimento apenas do tecido adiposo (Figura 2) ou do músculo extraocular (Figura 3)., As células musculares extraoculares estão intactas nos estágios iniciais e ativos da doença, sugerindo que eles próprios não são alvos de ataque auto-imune. Em vez disso, o aumento dos corpos musculares extraoculares resulta de uma acumulação dentro dos tecidos conjuntivos perimissiais dos glicosaminoglicanos hidrofílicos, especialmente ácido hialurónico, com edema associado.1 em fases posteriores da doença, o processo inflamatório de resolução dentro dos músculos pode deixá-los fibróticos e com desalinhamento ocular.,a tomografia computadorizada de uma mulher de 50 anos com sepulturas congestivas oftalmopatia (GO) mostra um ligeiro aumento dos músculos extraoculares e expansão do compartimento de gordura orbital. Vista Axial. Vista Coronal.
PMC (Português)
tomografia computadorizada de uma mulher de 43 anos com oftalmopatia grave (GO) e proptose marcada relacionada com a expansão do compartimento de gordura da retrobulbar mostra um aumento mínimo dos músculos extra-oculares. Cada nervo óptico é “endireitado”.”(Top) Axial view. Vista Coronal.,o scan tomográfico computado de uma mulher de 58 anos com perda visual profunda da neuropatia óptica em associação com a oftalmopatia grave (GO) mostra um aumento maciço de todos os músculos extra-oculares e compressão apical dos nervos ópticos. A gordura mínima é visível. Vista Axial. Vista Coronal.a gravidade da proptose parece estar mais relacionada com a adipose orbital e o volume do tecido conjuntivo do que com o volume muscular.,Este volume expandido do tecido adiposo resulta tanto do edema relacionado com o ácido hialurónico como do aparecimento de uma população de células adiposas recentemente diferenciadas dentro destes tecidos.3
Em GO, a característica histológica das alterações dentro do orbital tecidos descritos acima sugerem que o orbital de fibroblastos constitui a célula de destino. No entanto, ao invés de serem uma população homogênea de células, os fibroblastos exibem uma notável heterogeneidade fenotípica., Uma sub-população destas células pode produzir ácido hialurónico e prostanóides inflamatórios; outras células (denominadas “fibroblastos preadipocitários” ou “preadipócitos”) podem diferenciar-se em adipócitos maduros. A primeira subpopulação é encontrada nos tecidos conjuntivos que investem nos músculos extraoculares, e a Segunda, os preadipócitos, é encontrada principalmente no compartimento de gordura orbital., Estas diferenças fenotípicas entre fibroblastos dentro da órbita podem ajudar a explicar por que alguns pacientes com GO têm doença muscular predominante (embora com evidências ocasionais de acumulação de gordura dentro dos músculos) e outros têm expansão do compartimento de tecido adiposo como a principal característica da doença.Os fibroblastos também possuem uma grande variedade de fenótipos específicos do tecido, que provavelmente afetam o envolvimento aparentemente seletivo da pele das pernas inferiores anteriores, denominado dermopatia da tiróide (“pretibiana”)., Esta condição é evidente em aproximadamente 15% dos pacientes Graves com GO grave e é muito menos comum em hipertiroidismo grave em geral. Na verdade, este achado é um marcador clínico de oftalmopatia grave.As alterações histológicas nos tecidos conjuntivos subdérmicos da dermopatia da tiróide parecem semelhantes às que se encontram na órbita de GO, mas sem o aumento do volume do tecido adiposo.estudos iniciais de fibroblastos orbitais focados em citocinas, seus efeitos na biologia dos fibroblastos orbitais, e diferenças fenotípicas entre fibroblastos da órbita e da pele.,1 por exemplo, os fibroblastos orbitais tratados com interferão-γ ou a leucoregulina sintetizam níveis elevados de ácido hialurónico, mas os fibroblastos dérmicos tratados de forma semelhante produzem apenas pequenas quantidades.Estudos mais recentes centraram-se na sensibilidade específica dos fibroblastos orbitais à indução de CD40 pelo tratamento com interferão-γ. Este receptor é um importante activador de linfócitos B Que Está ligado ao CD154, um receptor expresso em níveis elevados pelos linfócitos T., A ligação CD40 / CD154 faz com que os fibroblastos produzam vários mediadores de inflamação, incluindo interleucina (IL)-1, IL-6 e IL-8, e sintetizar altos níveis de ácido hialurônico.7
Preadipocyte fibroblastos também mostram diferenças regionais na expressão do adipócito genes específicos e variam em suas adipogenic potencial; o receptor activado receptor (PPAR)-γ agonistas potenciar a diferenciação de preadipocyte fibroblastos do tecido subcutâneo sites, mas aqueles de omental sites são refratários a esses agentes.,O estudo de tais diferenças específicas de depósito no fenótipo de fibroblastos pode ajudar a explicar por que os pacientes com GO têm tecidos adiposos orbitais expandidos, sem evidência de envolvimento de outros depósitos de tecido adiposo, e por que as pernas inferiores são mais comumente afetados do que outras regiões da pele.além destas diferenças fenotípicas entre fibroblastos, características anatômicas únicas da órbita e extremidades inferiores parecem ser clinicamente importantes na doença de Graves.,A órbita óssea inflexível predispõe à compressão de canais venosos de baixa pressão, aumentando a pressão retrobulbar e edema periorbital. Do mesmo modo, a postura prolongada contribui para comprometer os canais nas extremidades inferiores, contribuindo muito provavelmente para o edema dependente observado na dermopatia da tiróide. Além disso, a variabilidade anatômica individual, como a forma das órbitas ou variações nos vasos venosos ou linfáticos, pode colocar alguns indivíduos com doença de Graves em risco especial para o desenvolvimento de GO grave ou dermopatia.,
A estreita relação clínica entre Sepulturas hipertireoidismo e GO10 e a correlação entre estimulador da tireóide níveis de autoanticorpos e atividade clínica GO11 sugerem que a imunorreatividade contra tirotropina receptor (TSHR) pode subjacentes a ambas as condições. O conceito de que o tecido adiposo orbital expressando TSHR pode ser direcionado no GO evoluiu a partir de estudos iniciais que mostram a ligação da tirotropina (TSH) à adipose da cobaia e aos tecidos retro-orbitais, ou às membranas do tecido conjuntivo da suína., A expressão deste receptor no tecido adiposo humano foi sugerida pela primeira vez por estudos que mostraram a regulação da lipólise pelos níveis fisiológicos de TSH nos adipócitos fetais humanos e recém-nascidos, mas não nos adipócitos adultos.Estes resultados implicaram a TSH e o seu receptor na regulação normal da termogénese no início da vida pós-natal.
um pré-requisito para o envolvimento do TSHR como um autoantigeno em GO é que esta proteína seja expressa em tecidos orbitais afetados. Estudos destinados a identificar TSHR nos tecidos orbitais foram realizados por vários laboratórios usando muitas abordagens diferentes., Os resultados destes estudos foram de acordo geral e demonstraram a presença de mRNA e proteína TSHR em amostras orbitais de tecido adiposo e culturas derivadas de pacientes com GO e de pacientes sem GO.13-15 no entanto, estudos adicionais mostraram que os níveis de TSHR são de fato mais elevados no tecido adiposo orbital de pacientes com GO do que de pacientes sem GO, sugerindo que o aumento da expressão TSHR na órbita pode estar envolvido no desenvolvimento da doença.,Este conceito é ainda apoiado pela descoberta de uma correlação positiva entre os níveis de mRNA TSHR dos doentes do grupo GO nos tecidos adiposos orbitais excisados durante a cirurgia de descompressão e a Pontuação da actividade clínica dos doentes.Da mesma forma, o TSHR parece ser mais abundante na dermopatia pré-bacteriana do que na pele pré-bacteriana normal.9
uma relação entre a adipogénese e a expressão TSHR também parece estar presente em culturas de fibroblastos de préadipócitos orbitais submetidas a diferenciação in vitro., Os níveis de mRNA TSHR, bem como leptina e mRNA adiponectina (codificando genes expressos exclusivamente por adipócitos maduros, utilizados aqui como marcadores de diferenciação), são aproximadamente dez vezes mais elevados em culturas que contêm adipócitos maduros do que em culturas indiferenciadas.18,19 similarmente, a expressão destes genes é aumentada em amostras de tecido adiposo orbital de pacientes com GO, em comparação com amostras de tecidos normais, e existem correlações positivas significativas entre os níveis de ARNm correspondentes a TSHR e aqueles que codificam leptina e adiponectina.,Em conjunto, estes resultados sugerem que a adipogênese é aumentada nas órbitas dos pacientes com GO e que o aumento da expressão TSHR é uma consequência deste processo.o único modelo animal da doença de Graves em que foram relatadas alterações oculares sugestivas de GO foi desenvolvido por muitos e associados.Foram transferidas para os ratinhos células T de animais syngeneicos que tinham sido imunizados com uma proteína de fusão TSHR ou vacinados com cDNA TSHR., Foram notificadas tiroidite e anticorpos anti-TSHR nestes animais, mas não ocorreu hipertiroidismo e não foram produzidos auto-anticorpos estimuladores da tiróide, limitando a utilidade do estudo como modelo animal da doença de Graves. No entanto, os autores descreveram edema tecidular, dissociação de fibras musculares, infiltração linfocítica mínima, e a presença de imunoreatividade TSHR dentro dos tecidos adiposos orbitais na maioria dos animais imunizados. Infelizmente, apesar dos achados histopatológicos parecerem promissores, nenhum dos sinais clínicos característicos de GO se desenvolveu nos ratinhos., De particular interesse é um artigo recente destes autores no qual questionam a validade das alterações da tiróide e ocular relatadas em seu estudo anterior.22 No entanto, o sucesso parcial deste modelo sugere que a transferência de células tshr-primed pode ter potencial para a indução da doença ocular e suporta o conceito de que TSHR pode ser um importante autoantigeno orbital.,estudos recentes de Pritchard e associates23 demonstraram que os fibroblastos de doentes com doença de Graves são activados por imunoglobulinas (IgG) destes mesmos dadores para sintetizar moléculas que estimulam a infiltração de células T activadas em áreas de inflamação. Este processo é mediado através do receptor de factor de crescimento tipo insulina 1 (IGF-1R), sugerindo que os doentes com GO têm auto-anticorpos circulantes dirigidos contra este receptor.,A ativação estimulada pela IgG deste receptor, No entanto, não parece estar restrita aos fibroblastos da órbita e da pele pré-bacteriana, porque os fibroblastos obtidos a partir de diversos locais nestes pacientes Graves se comportaram de forma semelhante. Estes achados sugerem que IGF-1R pode representar um segundo autoantigeno na doença de Graves, com um papel importante no tráfico de linfócitos., O envolvimento relativamente restrito da órbita e da pele pretibiana nas manifestações extratiroidais da doença de Graves pode ser explicado, em parte, pela sensibilidade particular dos fibroblastos destes locais à estimulação por citocinas e outros fatores imunológicos.se se pudesse prever os doentes com hipertiroidismo grave nos quais se desenvolveriam complicações oculares significativas, estes doentes poderiam receber tratamento precoce com agentes não apropriados para doentes com menor risco., No futuro, as amostras de biópsia da pele de pacientes com doença de Graves podem fornecer informações úteis sobre a atividade nos tecidos orbitais dos pacientes. No entanto, para que este teste preditivo seja desenvolvido, as características devem ser identificadas nestes tecidos ou culturas celulares derivadas que distinguem pacientes Graves que mais tarde se desenvolvem ir daqueles que não o fazem. Várias respostas in vitro de fibroblastos dérmicos de doentes Graves demonstraram, de facto, diferir do normal, incluindo a elaboração de moléculas imunomodulatórias em resposta ao tratamento com IGG Graves.,No entanto, nenhuma característica descrita até à data distingue subgrupos de doentes com GO ou sem GO. Isto suporta o conceito de que fatores ambientais ou mecânicos, tais como trauma tecidular ou forma orbital e volume, podem ser importantes no desenvolvimento de doenças oculares.9
o conselho para parar de fumar forma a peça central do aconselhamento do paciente para a prevenção de ir. Os fumantes atuais ou antigos constituem 64% dos pacientes Graves com GO, 48% dos sem GO overt GO, e apenas 28% dos indivíduos saudáveis.,Além disso,fumar está altamente associado com o desenvolvimento de GO mais grave,26 com a falência da terapêutica imunossupressora, 27 e com o agravamento de GO após a terapêutica com Radio-iodo para a tirotoxicose. Estes efeitos não parecem estar relacionados com alterações comportamentais associadas à tirotoxicose ou a diferenças na idade, sexo ou formação educacional de fumadores em comparação com não fumadores.,26 embora os mecanismos subjacentes a esta associação permanecem pouco claros, os contribuintes podem incluir efeitos de hipóxia orbital e o efeito dos radicais livres na fumaça de tabaco na proliferação de fibroblastos orbitais.28 fumadores têm níveis mais baixos de antagonistas dos receptores IL-1 do que os não fumadores, o que pode afectar negativamente o processo da doença orbital.29 claramente, a forte associação entre fumar e ir contém pistas importantes para a patogênese desta desordem.,
a utilização de corticosteróides profilácticos concomitantemente com a terapêutica com Radio-iodo para o hipertiroidismo de Campas também foi notificada para prevenir a progressão da ir em doentes com doença ocular pré-existente.10 a base teórica deste conceito é que a destruição do tecido tireóide por Radio-iodo pode resultar na libertação de TSHR, o que pode aumentar a resposta imunitária dirigida contra este antigénio em células orbitais. De facto, os níveis de auto-anticorpos dirigidos ao TSHR na circulação demonstraram aumentar imediatamente após a terapêutica com Radio-iodo.,Bartalena e associates10 compararam as alterações oculares em doentes hipertiroideos distribuídos aleatoriamente para receberem Radio-iodo, metimazol isoladamente ou Radio-iodo e prednisona profilática concomitante. Esses pesquisadores descobriram que olho doença se agravou no prazo de seis meses, em 15% dos pacientes que recebem radioiodine terapia, em 2,7% dos pacientes recebendo apenas antithyroid drogas, e em nenhum dos pacientes recebendo ambas as radioiodine e prednisona. Entre os pacientes cujo estado ocular piorou após a terapia com Radio-iodo, 74% tinham GO pré-existente, e a maioria eram fumantes., Embora o olho mudanças foram em grande parte leve e voltou à linha de base dentro de dois a três meses em 65% dos casos, oito pacientes (5%) do radioiodine grupo adicional necessária terapia para a doença ocular. Os autores concluíram que qualquer agravamento da ir após a terapêutica com Radio-iodo pode ser prevenido pelo tratamento concomitante com corticosteróides e que este deve ser considerado em doentes com ir pré-existente, especialmente se forem fumadores.várias novas abordagens ao tratamento da GO seguem logicamente a partir da compreensão actual da patogénese (Figura 4)., Os estudos de vários laboratórios sublinham o papel patogénico das citocinas derivadas de Th-1 e macrófagos na patogénese precoce da doença.Por conseguinte, os anticorpos monoclonais que visam citoquinas pró-inflamatórias e quimioquinas podem manter uma promessa particular. Especificamente, os agentes biológicos que bloqueiam o factor de necrose tumoral (TNF)-α (infliximab, adalimumab ou etanercept) ou o receptor IL-1 (anakinra) são opções teóricas atraentes., Estes agentes são eficazes na artrite reumatóide e na terapêutica da doença de Crohn, e estão sob investigação para o tratamento de condições tão diversas como uveíte, sarcoidose, doença pulmonar intersticial, doença enxerto-vs-hospedeiro, e síndrome de Sjögren. No entanto, embora estes fármacos tenham revolucionado o tratamento de várias doenças inflamatórias mediadas pelo sistema imunitário, há evidências crescentes de que a inibição do TNF está associada a efeitos secundários graves. São particularmente preocupantes vários casos de infecções graves, incluindo a reactivação do Mycobacterium tuberculosis.,Adicionalmente, linfoma, distúrbios desmielinizantes, hepatotoxicidade, anemia aplástica e síndrome tipo lúpus foram descritos em associação com antagonistas TNF-α. No futuro, a aplicação dos conhecimentos relativos à variabilidade genética e aos polimorfismos dos receptores TNF/TNF poderá ajudar a orientar a terapêutica anti–TNF-α Para os doentes mais susceptíveis de beneficiar e menos susceptíveis de ter efeitos adversos.,
Proposta de metas para os agentes do potencial benefício no tratamento de Sepulturas ophthalmopathy (GO), incluem: (1) o bloqueio de células T costimulation, (2) esgotamento de células B, (3) inibição de citocinas ação, (4) tendo como alvo o insulin-like growth factor 1 (IGF-1) receptor ou o tirotropina (TSH) receptor, e (5) prevenção de remodelação do tecido conjuntivo. IL-1, interleucina 1; TNF-α, factor de necrose tumoral α.,
evidência de montagem para a participação de auto-anticorpos dirigidos contra TSHR e IGF-1R em GO11,24 sugere que o bloqueio das fases iniciais de maturação das células B envolvendo ligação CD20 pode ser benéfico. Um agente biológico actualmente disponível que pode ser estudado a este respeito é o agente da célula anti–B rituximab. Este agente, amplamente utilizado no tratamento do linfoma não-Hodgkin, é um anticorpo monoclonal quimérico Murino/humano dirigido contra o antigénio CD20 encontrado na superfície dos linfócitos B normais e malignos., Pensa-se que actua através da indução de apoptose das células B e da citotoxicidade mediada pelo complemento e dependente dos anticorpos. Num ensaio recente de rituximab mais ciclofosfamida com ou sem prednisolona para a artrite reumatóide resistente ao tratamento erosiva, a combinação de rituximab e ciclofosfamida foi bem tolerada e optimamente eficaz.33 outros compostos que mantêm a promessa incluem inibidores de co-estimulação, tais como CTLA4-Ig ou alefacept, que bloqueiam o “segundo sinal” necessário para a ativação das células T.,Ao visarem este passo inicial na resposta imunitária, estes agentes têm a vantagem teórica de bloquear tanto a produção de auto-anticorpos como a secreção de citoquinas inflamatórias.os agentes farmacológicos que bloqueiam a ligação do IGF – 1 ao seu receptor ou a activação alvo do IGF-1R são potenciais candidatos à terapêutica com GO porque podem bloquear os efeitos dos auto-anticorpos do receptor IGF-1 circulante nas células orbitais.Estas drogas estão em desenvolvimento ativo porque o IGF pode promover a carcinogênese., Incluem anticorpos anti-IGF-1R, inibidores de moléculas pequenas da IGF-1R tirosina cinase, e fragmentos de ARN anti-senso. Outras abordagens relacionadas à terapêutica com GO podem incluir o alvo das fases iniciais da adipogénese nos preadipócitos orbitais. Se a diferenciação dos preadipócitos orbitais puder ser bloqueada, poderão ser evitadas manifestações da doença resultantes do aumento do volume do tecido adiposo dentro da órbita.,A ligação PPAR-γ é importante no início da adipogénese, e os agonistas PPAR-γ demonstraram estimular tanto a adipogénese como a expressão TSHR em pré-diopócitos orbitais cultos.Portanto, agentes que poderiam ser desenvolvidos especificamente para bloquear a ligação PPAR-γ manteriam a promessa terapêutica para ir. De interesse relacionado é a notificação de um doente com GO no qual se desenvolveu um aumento da proptose após tratamento da diabetes mellitus tipo 2 com o agonista PPAR-γ rosiglitazona.,Tais fármacos tiazolidinediona que sensibilizam os tecidos à insulina através do envolvimento do receptor PPAR-γ podem, portanto, ser relativamente contra-indicados em doentes com GO.a informação útil sobre a eficácia de qualquer fármaco (ou associações de agentes terapêuticos) no tratamento ou prevenção da GO só pode ser obtida através de ensaios prospectivos e aleatórios de dupla ocultação. Estes ensaios terão provavelmente de ser grandes e multicêntricos se a prevenção da GO for um ponto final, e deverão ser concebidos para determinar benefícios terapêuticos específicos em relação aos efeitos secundários e custos., Igualmente importante será o estudo contínuo da patogênese e da desregulação do sistema imunológico iniciando o processo da doença orbital. A partir desta informação, serão desenvolvidas novas abordagens de previsão, prevenção ou tratamento de GO. A promessa de pesquisa científica básica é que as estratégias de tratamento atuais envolvendo cirurgia e medicamentos imunossupressores com efeitos colaterais graves serão tornadas obsoletas.