Podemos, finalmente, saber o que causa a doença de Alzheimer – e como combatê-la

Por Debora Mackenzie

Jessica Wilson/Science Photo Library

DEPOIS de décadas de desilusão, podemos ter uma nova liderança no combate a doença de Alzheimer., Evidências convincentes de que a condição é causada por uma bactéria envolvida na doença de goma poderia provar uma mudança de jogo em enfrentar um dos maiores mistérios da medicina, e levar a tratamentos eficazes ou até mesmo uma vacina.como as populações envelheceram, a demência disparou para se tornar a quinta maior causa de morte em todo o mundo. A doença de Alzheimer constitui cerca de 70 por cento destes casos (ver” o que é a doença de Alzheimer”), mas não sabemos o que a causa., A condição, que resulta em perda progressiva de memória e função cognitiva, geralmente mais de uma década ou mais, é devastadora tanto para aqueles que a têm como para seus entes queridos.

a condição geralmente envolve a acumulação de dois tipos de proteínas – chamado amilóide e tau-no cérebro. Como estes estão entre os primeiros sinais físicos da doença, a hipótese principal desde 1984 tem sido que a condição é causada pelo controle defeituoso dessas proteínas, especialmente amiloide, que se acumula para formar placas grandes e pegajosas no cérebro.,

A maior parte da investigação sobre a compreensão e o tratamento da doença de Alzheimer centrou-se nesta “hipótese amilóide”. Grandes somas de dinheiro foram investidas em experimentos envolvendo ratos geneticamente modificados para produzir amiloides, e no desenvolvimento de medicamentos que bloqueiam ou destroem proteínas amilóides, ou às vezes em tangles degradados de tau.tornou-se claro que esta abordagem não está a funcionar. Só em 2018, os Institutos Nacionais de saúde dos EUA gastaram US $ 1,9 bilhões em pesquisa de Alzheimer., Mas de acordo com um estudo recente, a taxa de insucesso do desenvolvimento de drogas para Alzheimer tem sido de 99 por cento.alguns começaram a questionar a hipótese amilóide. A falta de resultados tem sido agravada pela descoberta de que as pessoas – incluindo alguns em seus anos 90 com memórias excepcionais – podem ter placas cerebrais e emaranhados sem ter demência. Em uma revisão da pesquisa até o ano passado, Bryce Vissel da Universidade de tecnologia Sydney, Austrália, concluiu que não há dados suficientes para sugerir que “amilóide tem um papel central ou único na doença de Alzheimer”.,

“as bactérias no cérebro não são o resultado da doença de Alzheimer, mas podem ser a causa”

em 2016, pesquisadores descobriram que amilóide parece funcionar como uma defesa pegajosa contra as bactérias. Eles descobriram que a proteína pode agir como um composto antimicrobiano que mata bactérias, e quando eles injetaram bactérias no cérebro de ratos projetados para fazer proteínas de Alzheimer, placas desenvolveram células bacterianas de um dia para o outro.,

na época, a equipe disse que ainda acreditava que amiloide em si passou a causar danos cerebrais de Alzheimer, não bactérias. Mas uma série de estudos posteriores analisaram os micróbios. Bactérias foram encontradas nos cérebros de pessoas que tinham Alzheimer quando eram vivas. Mas não ficou claro se as bactérias causaram a doença ou foram simplesmente capazes de entrar em cérebros danificados pela doença de Alzheimer.,

Várias equipes foram pesquisando Porphyromonas gingivalis, a principal bactéria envolvida na doença de goma, que é um conhecido fator de risco para a doença de Alzheimer. Até agora, as equipes encontraram que a P. gingivalis invade e inflama as regiões do cérebro afetadas pela doença de Alzheimer; que a goma de infecções, pode agravar os sintomas em camundongos geneticamente modificados para ter a doença de Alzheimer; e que ele pode causar a doença de Alzheimer-como a inflamação do cérebro, lesão neuronal e amyloid em ratinhos saudáveis.,”quando a ciência converge de múltiplos laboratórios independentes como este, é muito convincente”, diz Casey Lynch da Cortexyme, uma empresa farmacêutica em São Francisco.investigadores do Cortexyme e de várias universidades relataram encontrar as duas enzimas tóxicas que P. gingivalis usa para se alimentar de tecido humano em 99 e 96 por cento de 54 amostras do cérebro de Alzheimer humano retiradas do hipocampo – uma área cerebral importante para a memória (avanços científicos, doi.org/gftvdt)., Estas enzimas de degradação proteica são chamadas gingipains, e foram encontradas em níveis mais elevados no tecido cerebral que também tinha mais fragmentos de tau e, portanto, mais declínio cognitivo.a equipe também encontrou material genético de P. gingivalis no córtex cerebral – uma região envolvida no pensamento conceitual – em todos os três cérebros de Alzheimer que eles procuraram por ele.”este é o primeiro relatório mostrando o DNA de P. gingivalis em cérebros humanos, e os associados gingipains co-localizando com placas”, diz Sim Singhrao na Universidade de Central Lancashire, Reino Unido, que não estava envolvido no estudo., Sua equipe já descobriu que P. gingivalis invade ativamente os cérebros de ratos com infecções de gengivas.quando Lynch e seus colegas olharam para amostras do cérebro de pessoas sem Alzheimer, eles viram que alguns tinham P. gingivalis e acumulação de proteínas, mas em baixos níveis. Já sabemos que amiloides e tau podem acumular-se no cérebro por 10 ou 20 anos antes dos sintomas de Alzheimer começarem. Isto, diz a equipe, mostra que P. gingivalis não entra no cérebro como resultado de Alzheimer – mas pode ser a causa.,

A. Dowsett, Saúde Pública Inglaterra/Science Photo Library

Quando a equipe deu a P. gingivalis doença de gengiva à de ratos, o que levou a infecção do cérebro, amilóide produção, emaranhados de proteína tau e lesão neuronal nas regiões e nervos normalmente afectadas pela doença de Alzheimer. Isto sugere o nexo de causalidade, diz Lynch.ela acrescenta que P., o gingivalis preenche um conjunto actualizado de critérios para a atribuição de uma doença a um agente patogénico específico. Estas condições são chamadas de postulados de Koch, em homenagem a Robert Koch, um fundador da teoria germinal da doença.

“O estudo aborda a maioria dos postulados de Koch”, diz Robert Genco da Universidade de Buffalo, Nova Iorque. “Estudos futuros precisam ser em humanos para serem convincentes.”

não sabemos como P. gingivalis entra no cérebro, mas há rotas plausíveis que ele pode tomar., Sua boca normalmente abriga uma comunidade diversa e relativamente estável de bactérias, mas quando a placa dentária se acumula sob a borda de suas gengivas, pode formar bolsas inflamadas em que P. gingivalis pode prosperar e libertar toxinas.

esta inflamação pode levar a periodontite crônica e perda de dentes, e alguns estudos têm mostrado que as pessoas com menos dentes são mais propensos a ter demência. A inflamação e toxinas causadas por P., gingivalis danifica o revestimento da boca, o que pode tornar possível a entrada de bactérias orais na corrente sanguínea e, em seguida, outros órgãos. Mesmo se você não tem doença de gengiva, danos transitórios para o revestimento da boca por comer ou escovar dentes pode deixar a bactéria da boca em seu sangue, diz Lynch.a barreira hemato-encefálica deve proteger o seu cérebro dos micróbios, mas P. gingivalis pode invadir os glóbulos brancos e as células que servem de revestimento dos vasos sanguíneos, por isso pode atravessá-lo dessa forma. Ele também pode invadir os nervos cranianos perto da boca, em seguida, se espalhar de células para células em direção ao cérebro ao longo de um período de anos.,

“é por isso que anos de esforços para tratar a doença de Alzheimer têm visto poucos resultados”

sobre como P. gingivalis pode causar demência depois de chegar ao cérebro, há duas possibilidades claras. Pode desencadear a libertação de amilóide, o método do cérebro de tentar conter a infecção, e isso pode então matar neurônios.gingivalis pode danificar directamente o cérebro. Já sabemos que Alzheimer envolve inflamação, uma resposta imunitária excessiva que acaba matando neurônios em vez de protegê-los. P., gingivalis é conhecido por causar inflamação no tecido da gengiva, e pode fazê-lo no cérebro também.em resposta às novas descobertas, David Reynolds, da instituição de caridade do Reino Unido, disse que é duvidoso que P. gingivalis cause Alzheimer, por causa das evidências que mostram que os genes de uma pessoa desempenham um papel crucial na doença. “Fortes evidências genéticas indicam que outros fatores além de infecções bacterianas são centrais para o desenvolvimento da doença de Alzheimer, então essas novas descobertas precisam ser tomadas no contexto desta pesquisa existente”, disse ele em uma declaração.,

But a bacterial hypothesis for Alzheimer doesn’t conflict with genetic evidence. A propensão do corpo humano para a inflamação pode variar de acordo com as variações genéticas que afetam os nossos sistemas imunológicos, e isso pode influenciar a quantidade de danos que P. gingivalis induz em um cérebro.

O maior fator de risco genético para a doença de Alzheimer é uma variante do gene que torna a proteína imune ApoE. No ano passado, uma equipe na Suécia descobriu que os gingipains lançados por P., gingivalis quebra a proteína da ApoE em fragmentos, quebrando – a no local de um aminoácido particular dentro da proteína, e que estes fragmentos podem prejudicar os nervos. A variante ApoE4 desta proteína contém mais deste aminoácido, o que sugere que a razão pela qual as pessoas que fazem esta variante estão em maior risco de desenvolver a doença de Alzheimer pode ser devido a níveis nocivos de proteína ApoE fragmentos de construir mais rapidamente em seus cérebros do que os de outras pessoas.

esperança para os tratamentos

a velocidade a que os danos se acumulam é um fator chave na doença. Embora muitas pessoas portem P., gingivalis em suas bocas, apenas alguns desenvolvem Alzheimer. porque pode ser décadas antes que os sintomas de Alzheimer aparecem, se uma pessoa desenvolve a condição pode vir para baixo para a quantidade de dano ocorre antes de morrer de outras causas.

“Alzheimer ataca pessoas que acumulam gingipains e danos no cérebro rápido o suficiente para desenvolver sintomas durante suas vidas”, diz Lynch. Ela diz que as descobertas de sua equipe são uma “hipótese universal de patogênese”, explicando completamente as causas da doença de Alzheimer.mas Vissel adverte que a doença de Alzheimer é uma doença complexa., “É improvável que a resposta seja uma causa única. Temos de manter os olhos abertos.”

no entanto, o novo estudo é “muito emocionante”, diz ele. “Alzheimer é tão comum em pessoas em idade avançada que eu acho que só pode ser alguma propriedade intrínseca do cérebro, ou uma infecção.”

Se esta nova hipótese de Alzheimer é confirmada, a boa notícia é que ela pode levar a tratamentos eficazes para a condição., Embora haja muito que você pode fazer para reduzir o risco de doença de goma, Cortexyme está esperando que ele pode parar ou até mesmo reverter Alzheimer usando moléculas que desenvolveu que bloqueiam gingipains. A firma descobriu que dar alguns destes a ratos com infecções por P. gingivalis reduziu a infecção cerebral, interrompeu a produção de amiloides, reduziu a inflamação cerebral e até resgatou neurônios danificados. “Isso oferece esperança de tratar ou prevenir a doença de Alzheimer um dia”, diz Singhrao.,

Cortexyme no ano passado o melhor da sua gingipain bloqueadores tinha passado inicial de testes de segurança em pessoas, e entrou para o cérebro. Também parecia melhorar os sintomas nos participantes com Alzheimer. a empresa vai lançar um maior ensaio no final deste ano.

A empresa também planeia testar o medicamento contra a própria doença da goma. Esforços para lutar que levaram uma equipe em Melbourne para desenvolver uma vacina para P. gingivalis que começou os testes em 2018., Uma vacina para a doença de goma seria bem-vinda-e se também parar a doença de Alzheimer, o impacto poderia ser enorme.

é cedo para esta nova hipótese, e se a busca de drogas de amilóide nas últimas décadas nos ensinou alguma coisa, diz Vissel, é que uma doença complexa pode não ter um mecanismo simples. Mesmo que P. gingivalis seja confirmado como causa da doença de Alzheimer, ainda não sabemos se ela será a única causa ou um dos vários fatores que contribuem para a doença.,”este artigo é muito importante”, diz George Perry na Universidade do Texas em San Antonio. “A visão de que os patógenos podem ser um dos vários caminhos que levam à doença de Alzheimer se encaixa meus pensamentos atuais de amilóide e tau sendo respostas críticas do cérebro à lesão, em vez dos iniciadores.”

que, diz ele, é por isso que anos de esforços para tratar Alzheimer através da remoção dessas proteínas têm visto poucos resultados: eles são sintomas da doença, não a sua causa. “Este é um novo ponto de viragem na compreensão de que as infecções e inflamação podem estar no coração da doença de Alzheimer.,”