Geral
receptores Muscarínicos de responder ao natural ligante acetilcolina tem uma ampla distribuição tecidual e estão envolvidos no controle de numerosas centrais e periféricos respostas fisiológicas, bem como sendo um dos principais interações de destino na doença humana. Sabe-se há algum tempo que esta família de receptores acoplados a proteínas G consiste em cinco membros designados M1-M5 . A família genética como um todo mostra 26.,3% da identidade total dos aminoácidos, com a variação entre os subtipos dos receptores sendo observada em grande parte dentro dos laços intracelulares. O terceiro laço intracelular é particularmente variável, mostrando apenas 2,7% de identidade entre o receptor, em comparação com uma média de 66% de identidade encontrada nos domínios transmembranares conservados. Classicamente, estes receptores são subdivididos em dois grandes grupos baseados na sua eficiência de acoplamento primário às proteínas-G., Assim, os receptores M2 e M4-muscarínicos são capazes de se associar às proteínas Gi/o sensíveis à toxina pertusiss, e os receptores M1, M3 e M5-muscarínicos são ligados às proteínas Gq/11 . É, no entanto, claro que a família de receptores muscarínicos pode se juntar a uma ampla gama de diversas vias de sinalização, algumas das quais são mediadas por g-proteínas e outras que são G-proteína independente .
farmacologia dos receptores muscarínicos
a bolsa de ligação ortostérica da família dos receptores muscarínicos é altamente conservada, tornando muito difícil o desenvolvimento de agonistas e antagonistas específicos do subtipo., A tabela 1 mostra as afinidades de ligação de alguns dos ligantes dos receptores muscarínicos mais amplamente utilizados e enfatiza a modesta extensão da especificidade do subtipo destes agentes. No caso de pirenzepine, por exemplo, este antagonista tem um 44-dobre a seletividade para o M1-receptores muscarínicos sobre o M2 , mas apenas um de 17,9 e 3.5 dobre a seletividade para o M3 e M4-subtipos de receptores muscarínicos, respectivamente . Do mesmo modo, a darifenacina, que é amplamente considerada selectiva para o M3 e é aprovada para uso clínico no tratamento da bexiga sobre-activa, tem uma selectividade ≤10 vezes superior aos receptores M1/M4/M5 .,
Tenta gerar romance muscarínicos ligantes têm, mais recentemente, centrada no desenvolvimento de reguladores alostéricos que atuam em não-conservada sites e, portanto, oferecem a perspectiva de subtipo de seletividade . Ao atingir os locais alostéricos dos receptores muscarínicos, contidos nos laços extracelulares e nas regiões extracelulares das hélices transmembranas , os moduladores alostéricos são capazes de regular a afinidade de ligação dos ligantes no local ortostérico., Por exemplo, na presença do modulador alostérico tiocromo, a afinidade da acetilcolina para o receptor M4-muscarínico aumenta, mas a afinidade da acetilcolina para os outros subtipos dos receptores muscarínicos não é afectada . Além disso, foram também notificados agonistas selectivos do subtipo, que se ligam e activam o receptor através de domínios de ligação distintos do local de ligação ortostérica. Estes incluem os agonistas alostéricos AC-42 e TBPB altamente selectivos da categoria M1 ., Estes novos agonistas têm um potencial terapêutico considerável, mas a forma como as suas propriedades de sinalização se comparam com agentes de Acção ortostérica está apenas a começar a ser explorada .assim, o potencial benefício terapêutico dos moduladores/agonistas alostéricos é que apresentam selectividade de subtipo de uma forma que não é possível alcançar com ligantes ortostéricos. Além disso, os moduladores alostéricos que actuam regulando a afinidade do ligante natural terão o potencial de ser activos apenas quando e onde está presente a acetilcolina, reduzindo assim os potenciais efeitos secundários .,
de receptores Muscarínicos fisiológicas papel
O papel dos receptores muscarínicos na contração do músculo liso, particularmente das vias aéreas, íleo, íris e da bexiga, são considerados um clássico muscarínicos resposta mediada principalmente por M3-receptores muscarínicos expressos em células de músculo liso . Co-expresso com os receptores M3-muscarínicos no músculo liso é uma população frequentemente maior de receptores M2-muscarínicos que parecem desempenhar um papel muito menor na resposta contractil do músculo liso ., Em contraste, os receptores m2-muscarínicos expressados no coração têm um papel profundo no controle da contração de miócitos cardíacos . Aqui, a libertação da acetilcolina dos neurónios parassimpáticos vagais reduz a frequência do batimento cardíaco quase exclusivamente pela acção nos receptores m2-muscarínicos . A secreção exócrina, particularmente da saliva, e como mostrado mais recentemente , a insulina, é principalmente mediada por receptores M3-muscarínicos com um papel menor desempenhado pelos receptores M1 particularmente na salvação .,
a geração de ratinhos eliminadores do receptor muscarínico transgénico, onde os genes M1-M5 foram eliminados, revelou numerosas funções novas do receptor muscarínico . Os ratos nocaute do receptor muscarínico são viáveis e férteis sem grandes defeitos fisiológicos, permitindo o estudo do papel fisiológico destes receptores em ratinhos adultos in vivo. Particularmente intrigantes foram os numerosos fenótipos comportamentais e neurológicos observados, revelando o importante papel neuromodulatório desempenhado por esta família de receptores., Os ratinhos nocaute do receptor M1-muscarínico demonstram um aumento pronunciado da actividade locomotora , o que tem sido sugerido ter impacto na memória e na aprendizagem e pode fornecer um modelo para défices de aprendizagem em condições como a perturbação do défice de atenção . Outros fenótipos de locomotor são observados em animais nocaute do receptor M4-muscarínico, onde se pensa que este subtipo de receptor mediará um efeito inibitório na actividade locomotora estriada mediada pela dopamina ., Os receptores m2-muscarínicos expressos nos centros termo-reguladores do hipotálamo estão provavelmente envolvidos na regulação da temperatura corporal , enquanto os receptores M3-muscarínicos têm sido relatados como modulando o apetite pela regulação dos neurónios da hormona de concentração de melanina (MCH) no centro de alimentação hipotalâmico .,receptores muscarínicos como alvos do fármaco
em linha com uma maior compreensão do papel neuromodulador dos receptores muscarínicos tem vindo a dar um maior foco na possibilidade de que esta família de receptores possa ser alvos terapêuticos eficazes em uma série de doenças neurológicas e psiquiátricas . Historicamente, este foco tem-se centrado na doença de Alzheimer, que é associado com uma perda de inervação colinérgica no córtex cerebral e hipocampo, e atualmente é tratada por melhorar a transmissão colinérgica através da inibição farmacológica da atividade da colinesterase., Considerando que, por muitos anos, este tratamento foi pensado para ter sua benéfica afeta pela estimulação do M1-receptores muscarínicos subtipo , o trabalho no M1-receptor knockout mice tem sugerido que este receptor subtipo não pode desempenhar um papel importante na cognição como se pensava anteriormente . Assim, novos medicamentos anti-Alzheimer que visam outros subtipos de receptores muscarínicos, como os receptores M2 -, M4 – E M5-muscarínicos, estão agora sob uma consideração mais intensa., Curiosamente, a modulação dos receptores muscarínicos da transmissão dopaminérgica deu o impulso para o desenvolvimento dos ligantes dos receptores muscarínicos no tratamento da esquizofrenia e da doença de Parkinson . Em ambos os casos, o foco tem sido nos receptores M1 e M4-muscarínicos, onde tem sido indicado que os agonistas destes receptores podem ser benéficos na esquizofrenia e os antagonistas podem ser benéficos na doença de Parkinson.,para além do potencial terapêutico de direccionar receptores muscarínicos específicos em perturbações do SNC, existe ainda um potencial terapêutico considerável no desenvolvimento de ligantes muscarínicos para os alvos mais clássicos da doença centrada nos muscarínicos. Por exemplo, no caso de doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) e asma , que são actualmente tratadas com antagonistas muscarínicos não selectivos ipratropium e tiotropium, pode haver um benefício clínico significativo derivado do desenvolvimento de ligantes selectivos dos receptores M2 e M3-muscarínicos., Da mesma forma, na bexiga hiperactiva, a melhoria da selectividade dos ligantes dos receptores muscarínicos ajudaria a reduzir os efeitos secundários indesejados . A tabela 2 (adaptada a partir da ref ) apresenta uma lista das potenciais aplicações terapêuticas de compostos que visam especificamente os subtipos dos receptores muscarínicos.
